Άγγελος Γ. Ρηγόπουλος
Εμπεδοκλέους 46
11632 Αθήνα
Τηλ. 7524203
 
 

 Περίληψη

 Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια χαρακτηρίζεται από υπερτροφία του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας, που αφορά συνήθως το μεσοκοιλιακό διάφραγμα. Ιστολογικά χαρακτηριστικά αποτελούν η αποδιοργάνωση των μυοκυττάρων και μυοϊνιδίων και η ίνωση. Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις των γονιδίων που ευθύνονται για τη σύνθεση ορισμένων πρωτεινών του σαρκομερίου. Λόγω του στενωμένου χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, της ταχείας κοιλιακής εξωθήσεως και της πρόσθιας συστολικής κίνησης της μιτροειδούς, υπάρχει κλίση πιέσεως στο χώρο εξόδου σε 25% των ασθενών. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει συμπτώματα στηθάγχης, δύσπνοιας, αισθήματος παλμών και συγκοπής και προκαλείται από ένα ευρύ φάσμα ανωμαλιών, όπως ισχαιμία, διαστολική δυσλειτουργία, αρρυθμίες και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί τη σημαντικότερη επιπλοκή της νόσου. Ο αναταχθείς αιφνίδιος θάνατος και η εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία συσχετίζονται με υψηλή επίπτωση αιφνίδιου θανάτου και αποτελούν ένδειξη εμφύτευσης αυτόματου απινιδωτή. Οι κλινικοί παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο είναι η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, η συγκοπή, το οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου και η ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης στην άσκηση. Η αντιμετώπιση της νόσου στοχεύει στην ανακούφιση από τα συμπτώματα, αλλά και στην πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου. Τα φάρμακα είναι η πρώτη θεραπευτική επιλογή σε όλους τους ασθενείς, ενώ σε αυτούς που έχουν σημαντική κλίση πιέσεως στο χώρο εξόδου και συμπτώματα που ανθίστανται στη φαρμακευτική αγωγή η ελάττωση της απόφραξης με επεμβατικές μεθόδους (μυεκτομή, κολποκοιλιακή βηματοδότηση, κατάλυση μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αιθανόλη) μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση των συμπτωμάτων. Η κλινική διαστρωμάτωση κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο είναι αποτελεσματική για την αναγνώριση των περισσότερων ασθενών υψηλού κινδύνου, επιτρέποντας έτσι την προφυλακτική αντιμετώπισή τους με χορήγηση αμιωδαρόνης ή εμφύτευση αυτόματου απινιδωτή. Στο μέλλον, μελέτες συσχετισμού του γονότυπου με το φαινότυπο θα οδηγήσουν πιθανώς στη δημιουργία νέων διαγνωστικών κριτηρίων. Επιπλέον, οι μελέτες της διαστρωμάτωσης κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο αναμένεται ότι θα βελτιώσουν την ικανότητά εκτιμήσεως του κινδύνου αιφνίδιου θανάτου και οι εμφυτεύσιμοι απινιδωτές ίσως αποτελέσουν έναν αποτελεσματικό τρόπο μείωσης της θνησιμότητας από υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
 
 

Ιστορική αναδρομή

 Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) ορίζεται από την παρουσία ανεξήγητης μυοκαρδιακής υπερτροφίας στην αριστερή κοιλία της καρδιάς¹. Καθιερώθηκε ως ξεχωριστή κλινική και παθολογοανατομική οντότητα μετά την περιγραφή της ασύμμετρης μυοκαρδιακής υπερτροφίας από τον Donald Teare το 1958². Τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια της νόσου εξελίχθηκαν από τότε παράλληλα με τις δυνατότητες που παρείχε η τεχνολογία στους καρδιολόγους. Από τη δεκαετία του 1960, όπου η διάγνωση βασιζόταν στην αναγνώριση αποφράξεως στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας με το στηθοσκόπιο και τον καθετηριασμό, στη δεκαετία του 1970 προσετέθη η ηχοκαρδιογραφία M-mode, οπότε τονίσθηκε περισσότερο η σημασία της ασύμμετρης υπερτροφίας. Με την έλευση της ηχοκαρδιογραφίας 2 διαστάσεων έγινε αντιληπτό ότι κάθε τύπος ανεξήγητης μυοκαρδιακής υπερτροφίας είναι συμβατός με τη διάγνωση της νόσου^3-4.

Στη δεκαετία του 1990 η έρευνα της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας επικεντρώνεται ιδιαίτερα στα παρακάτω θέματα:
1. Επιδημιολογία και κλινική πορεία ασθενών που δεν προέρχονται από κέντρα αναφοράς
2. Ανακάλυψη γενετικών μεταλλάξεων σε γονίδια που αφορούν πρωτείνες του σαρκομερίου και αποτελούν την αιτία της νόσου - Διάκριση της νόσου από άλλες μορφές “ιδιοπαθούς υπερτροφίας”
3. Προσδιορισμός κριτηρίων για τις υποκλινικές μορφές χρησιμοποιώντας τη συσχέτιση των γενετικών πληροφοριών και της κλινικής έκφρασης των συγγενών των ασθενών
4. Ρόλος της μυοκαρδιακής ισχαιμίας στην κλινική εικόνα και πρόγνωση των ασθενών
5. Κολποκοιλιακή βηματοδότηση στην υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια
6. Μη χειρουργική κατάλυση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλη
7. Χρήση εμφυτεύσιμων απινιδωτών για την πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

Από την κλινική έκφραση στην παθολογική ανατομία και στη γενετική

 Α) Επιδημιολογία – Φυσική ιστορία

 Αν και η HCM υπάρχει σε όλες τις φυλές, ο μεγάλος όγκος δημοσιεύσεων προέρχεται από τη Βόρειο Αμερική, την Ευρώπη και την Ιαπωνία. Από τις κυριότερες μέχρι τώρα δημοσιευμένες μελέτες^5-8, η επίπτωση της HCM στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται ότι κυμαίνεται στο 0,2%. Γενικά, η επίπτωση αυτή θεωρείται μεγαλύτερη από ό,τι πιστεύαμε παλαιότερα. Η νόσος χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια, η οποία αποτελεί και το κύριο χαρακτηριστικό της. Παλαιότερα ήταν γνωστή η κλινική ετερογένεια (συμπτωματολογία και πρόγνωση) στη HCM που αφορούσε ακόμα και ασθενείς που ανήκαν στην ίδια οικογένεια. Τα τελευταία χρόνια, με τη βοήθεια των τεχνολογικών διαγνωστικών μέσων, έγινε φανερή η μορφολογική ετερογένεια της νόσου έτσι, ώστε πρακτικά κάθε τύπος ανεξήγητης υπερτροφίας του μυοκαρδίου μπορεί να αποτελεί έκφραση της νόσου. Ετερογένεια υπάρχει επίσης και στη γενετική αιτιολογία της νόσου, μια και μέχρι τώρα έχουν ανακαλυφθεί 8 παθολογικά γονίδια και πάνω από 100 μεταλλάξεις, που αφορούν αυστηρά τις πρωτείνες του σαρκομερίου.
 Τα δεδομένα για τη θνητότητα της νόσου εξαρτώνται άμεσα από τον πληθυσμό στον οποίο αναφέρονται. Σε πληθυσμούς που παρακολουθούνται σε μεγάλα κέντρα αναφοράς, η ετήσια θνητότητα ήταν 4-6% από μελέτες στη δεκαετία του 1980^9-10. Αυτός ο μεγάλος αριθμός οφειλόταν στο ότι στα κέντρα αναφοράς κατέληγαν οι πιο σοβαρές περιπτώσεις, που είχαν και τη χειρότερη πρόγνωση¹¹. Από μελέτες στη δεκαετία του 1990 σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς HCM, η ετήσια θνητότητα κυμαίνεται  από 0,5 έως 1,5%^12-15. Αυτό βέβαια δεν σημαίνει ότι και μέσα στους πληθυσμούς αυτούς δεν υπάρχουν υποομάδες υψηλού κινδύνου.

 Β) Νέες εξελίξεις στην παθολογική ανατομία

 Τα νεότερα στοιχεία για την παθολογική ανατομία της νόσου αφορούν την πλάκα στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, τα κριτήρια εκτίμησης της μυοϊνιδιακής αποδιοργάνωσης (disarray), την ίνωση και τις διαταραχές των μικροαγγείων.
Στην αρχική σειρά του Teare2 η μυοκαρδιακή υπερτροφία ήταν ασύμμετρη και αφορούσε το μεσοκοιλιακό διάφραγμα περισσότερο από το οπίσθιο και το ελεύθερο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας. Σήμερα γνωρίζουμε ότι οποιοσδήποτε τύπος υπερτροφίας είναι συμβατός με τη διάγνωση της HCM3. Ο τύπος της μεμονωμένης υπερτροφίας της κορυφής είναι σχετικά σπάνιος με εξαίρεση την Ιαπωνία¹⁶. Μέχρι τώρα δεν έχει αναφερθεί HCM με μεμονωμένη υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Η υπερτροφία στη HCM είναι κυρίως ασύμμετρη, όπου λόγω της επανειλημμένης επαφής του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με την πρόσθια γλωχίνα της μιτροειδούς βαλβίδας, αναπτύσσεται στο σημείο επαφής μια πλάκα παχυσμένου ενδοκαρδίου, ορατή κατά την παθολογοανατομική εξέταση¹⁷.
 Σε μικροσκοπικό επίπεδο, το κύριο χαρακτηριστικό είναι η αποδιοργάνωση των μυικών ινών (disarray)^18-19 και η διαταραχή της αρχιτεκτονικής των μυοϊνιδίων μέσα σε κάθε μυοκύτταρο. Αποδιοργάνωση των μυικών ινών παρατηρείται και σε άλλες καρδιοπάθειες με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, αλλά στη HCM είναι πολύ πιο εκτεταμένη (τουλάχιστον 5% του συνολικού μυοκαρδίου στην παθολογοανατομική εξέταση κατά τη νεκροτομή, τουλάχιστον 20% στην μικροσκοπική ιστολογική εξέταση τμημάτων του μυοκαρδίου σε πλακάκι). Συχνά σχετίζεται με ίνωση υπό μορφή ουλών στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, το ελεύθερο τοίχωμα ή τους θηλοειδείς μύες της αριστερής κοιλίας ή υπό μορφή διάχυτης διάμεσης ίνωσης²⁰.
 Το στεφανιαίο αρτηριακό δένδρο μπορεί επίσης να είναι επηρεασμένο στη HCM. Ο πρόσθιος κατιών κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας συχνά εμφανίζει μια ενδομυοκαρδιακή πορεία^21-22, ενώ τα ενδοτοιχωματικά μικρά αγγεία παρουσιάζουν δυσπλαστικές μεταβολές του έσω και μέσου χιτώνα, οι οποίες όμως σπάνια προκαλούν αποφρακτική νόσο²³. Η σχέση μεταξύ των μεταβολών των μικροαγγείων και της ισχαιμίας δεν έχει τεκμηριωθεί. Η παρουσία παθολογικών μικροαγγείων σε ινωτικές περιοχές μπορεί να σημαίνει ότι η γειτονική ουλή ίσως οφείλεται σε μυοκαρδιακή ισχαιμία, αλλά παρατηρούνται και περιοχές με μυοκαρδιακές ουλές χωρίς ενδείξεις μικροαγγειακής νόσου. 
 Οι μυοκαρδιακές γέφυρες^24-25 αυξάνουν τον κίνδυνο για αιφνίδιο θάνατο και έμφραγμα του μυοκαρδίου, πιθανώς μέσω ισχαιμίας, αν και η αύξηση της ενδομυοκαρδιακής διαστολικής πιέσεως λόγω της αποδιοργάνωσης των μυικών ινών μπορεί να αποτελεί έναν πιο λογικό μηχανισμό μέσω της συμπίεσης των μικρών αγγείων και της ελάττωσης της διαστολικής στεφανιαίας ροής.

 Γ) Μοριακή γενετική

 Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει αντιληπτό ότι η HCM είναι μια νόσος του σαρκομερίου, κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο και οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων που ευθύνονται για την σύνθεση των πρωτεϊνών του σαρκομερίου²⁶. 
 Μέχρι τώρα έχουν ανακαλυφθεί μεταλλάξεις σε 8 από τα γονίδια των πρωτεϊνών του σαρκομερίου^26-37 (Πίνακας 1).

Πίνακας 1. Μεταλλάξεις των πρωτεϊνών του σαρκομερίου που προκαλούν υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Table 1. Mutations of sarcomeric proteins causing hypertrophic cardiomyopathy

Γονίδιο	Χρωμοσωμική θέση	Πρωτείνη	Έκφραση στο γραμμωτό μυ του ενήλικα	Ποσοστό
MYH7	14q11.2-q12	α-MyHC	Μυοκάρδιο και σκελετικές ίνες τύπου Ι	30-40 %
TNNT2	1q3	cTnT	Μυοκάρδιο	15 %
MYBPC3	11p11.2	cMyBP-C	Μυοκάρδιο	15-20 %
TPM1	15q22	α-TM	Μυοκάρδιο και σκελετικές ίνες τύπου ΙΙ	.
MYL3	3p21.2-3p21.3	MLC-1s/v	Μυοκάρδιο και σκελετικές ίνες τύπου Ι	.
MYL2	12q23-q24.3	MLC-2s/v	Μυοκάρδιο και σκελετικές ίνες τύπου Ι	.
TNNI3	19p13.2-q13.2	cTnI	Μυοκάρδιο	.
ACTC	15q14	α-actin	Μυοκάρδιο	.
;	7q3	;	;	.

β-MyHC: βαρεία άλυσος της β-μυοσίνης, cTnT: καρδιακή τροπονίνη Τ, cMyBP-C: καρδιακή δεσμεύουσα τη μυοσίνη πρωτείνη C, α-TM: α-τροπομυοσίνη, MLC-1s/v και MLC-2s/v: ελαφριά άλυσος β-μυοσίνης ουσιώδης και ρυθμιστική αντίστοιχα, cTnI: καρδιακή τροπονίνη Ι, α-actin: α-ακτίνη
 

Υπάρχει επίσης μια γονιδιακή θέση στο χρωμόσωμα 7 με την οποία σχετίζεται μια σπάνια μορφή HCM που συνδυάζεται με σύνδρομο Wolff-Parkinson-White³⁸. Οι μεταλλάξεις της β-μυοσίνης, των ελαφρών αλύσεων της μυοσίνης και της α-τροπομυοσίνης εκφράζονται και στους σκελετικούς μύες, ενώ οι μεταλλάξεις της τροπονίνης Τ, της τροπονίνης Ι και της δεσμεύουσας τη μυοσίνη πρωτείνης C είναι ειδικές για το μυοκάρδιο³⁹. 
 Οι μεταλλάξεις που προκαλούν HCM επιδρούν στη δομή και τη λειτουργία του καρδιακού σαρκομερίου. Αυτή η επίδραση εκφράζεται κυρίως ως έκπτωση της λειτουργικότητας του σαρκομερίου (μειωμένη συσταλτικότητα)³⁹. Η διαταραχή της λειτουργικότητας του σαρκομερίου έχει σαν αποτέλεσμα την κακή προσαρμογή της λειτουργίας του ως προς το αιμοδυναμικό φορτίο. Θεωρείται επομένως ότι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας στη HCM είναι δευτεροπαθής και οφείλεται στην κακή προσαρμογή της συσταλτικής συσκευής στο αιμοδυναμικό φορτίο.
 Για την καλύτερη μελέτη της παθοφυσιολογίας των μεταλλάξεων της HCM αναπτύχθηκαν μοντέλα HCM σε ποντίκια με εισαγωγή μεταλλάξεως του γονιδίου της ανθρώπινης βαρείας αλύσου της β-μυοσίνης στο γονίδιο της α-μυοσίνης (MYH6) του ποντικού (η καρδιά του ποντικού έχει μόνο α-μυοσίνη)^40-41. Οι λειτουργικές συνέπειες των μεταλλάξεων αυτών στα ποντίκια μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν ακριβώς ό,τι συμβαίνει στον άνθρωπο, οδήγησαν όμως σε ορισμένα συμπεράσματα. Έτσι, επιβεβαιώθηκε η υπόθεση της επικρατούσας-αρνητικής επίδρασης της μεταλλάξεως: και στα δύο διαφορετικά μοντέλα, η μεταλλαγμένη πρωτείνη συντίθεται, είναι σταθερή και ανιχνεύσιμη, αν και σε διαφορετικά ποσά. Εξάλλου, οι τροποποιήσεις της έκφρασης της MYH6 συνεπάγονται μεταβολές της φυσιολογικής καρδιακής λειτουργίας και δομής, ενώ περιγράφηκε ατελής διεισδυτικότητα των φαινοτύπων. Αυτό υποδηλώνει ότι εμπλέκονται και άλλοι παράγοντες, όπως τροποποιητικά γονίδια και/ή περιβαλλοντικοί παράγοντες, που θα μπορούσαν να ρυθμίζουν τη φαινοτυπική έκφραση των μεταλλαγμένων γονιδίων.
 Όπως έχει γίνει φανερό από τις πρόσφατες μελέτες, το είδος της μεταλλαγμένης πρωτείνης επηρεάζει τη φαινοτυπική έκφραση και τη φυσική ιστορία της νόσου. Έτσι, οι μεταλλάξεις της τροπονίνης Τ προκαλούν μικρή έως μέτρια υπερτροφία και σχετίζονται με υψηλή επίπτωση αιφνίδιου θανάτου σε νεαρή ηλικία^30,42. Αντίθετα, οι μεταλλάξεις της δεσμεύουσας τη μυοσίνη πρωτείνης C παρουσιάζονται με ήπιο φαινότυπο, έχουν καθυστερημένη εμφάνιση της υπερτροφίας (μετά τα 40 έτη) και καλή πρόγνωση μέχρι την ηλικία των 50-60 ετών^43-44. Οι παρατηρήσεις αυτές τονίζουν τη σημασία της γενετικής ανάλυσης στην αντιμετώπιση των ασθενών. Όσον αφορά τη β-μυοσίνη, η πρόγνωση και ο βαθμός της υπερτροφίας ποικίλλουν ανάλογα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη^45-46. Μεγάλη σημασία για τη συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου απέκτησαν τελευταία και οι μελέτες των περιφερικών μυών, τόσο μέσω της κατάδειξης της έκφρασης της παθολογικής β-μυοσίνης στους σκελετικούς μύες με απότοκο υποκλινική μυοπάθεια^47-49, όσο και μέσω της συσχέτισης των κλινικών χαρακτηριστικών της HCM με τα μυοπαθητικά ευρήματα ⁵⁰.
 Η διεισδυτικότητα της νόσου ποικίλλει ανάλογα με το μεταλλαγμένο γονίδιο, αλλά φαίνεται ότι, όπως και στα μοντέλα των ποντικών, επηρεάζεται επίσης από την ηλικία. Έχουν ανακαλυφθεί ήδη δύο τροποποιητικά γονίδια στον άνθρωπο, αυτό του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ)^51-52 και αυτό  του γονιδίου της ενδοθηλίνης ⁵³. Σε ασθενείς με HCM β-μυοσίνης η υπερτροφία είναι μεγαλύτερη σε αυτούς που έχουν γονότυπο DD σε σχέση με αυτούς που έχουν γονότυπο ΙΙ για το γονίδιο του ΜΕΑ. Η σχέση αυτή δεν ισχύει στους ασθενείς με μετάλλαξη της δεσμεύουσας την μυοσίνη πρωτείνης C⁵⁴. Στη β-μυοσίνη επίσης, υπάρχουν ενδείξεις ότι ο βαθμός της υπερτροφίας σχετίζεται με την πρόγνωση⁵⁵, κάτι που δεν ισχύει συνολικά για τη νόσο . Σταδιακά δηλαδή αρχίζουμε να δημιουργούμε κατvάταξη της νόσου ανάλογα με το γονίδιο και τις μεταλλάξεις. 
 

Παθολογική φυσιολογία

 Α) Παθοφυσιολογία της απόφραξης στο χώρο εξόδου και της μιτροειδικής ανεπάρκειας

 Περίπου 25% των ασθενών με HCM έχουν κλίση πίεσης μεταξύ του σώματος και του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας στην ηρεμία⁵⁶. Αυτό συνοδεύεται σχεδόν πάντοτε από συστολική πρόσθια κίνηση (systolic anterior motion, SAM) της πρόσθιας γλωχίνας της μιτροειδούς και ασύμμετρη υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος. Ορισμένοι ασθενείς, χωρίς στοιχεία απόφραξης σε ηρεμία, έχουν κλίση πίεσης που προκαλείται από λειτουργικές και φαρμακολογικές παρεμβάσεις που ελαττώνουν τον τελοδιαστολικό όγκο ή αυξάνουν τη συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας. Εκτός από την απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, η πρόσθια συστολική κίνηση της πρόσθιας γλωχίνας της μιτροειδούς οδηγεί και σε ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας.
 Η περισσότερο αποδεκτή θεωρία για τη πρόσθια συστολική κίνηση της πρόσθιας γλωχίνας στηρίζεται σε μια συνισταμένη ανατομικών και αιμοδυναμικών παραγόντων. Συγκεκριμένα, η υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και η συνεπαγόμενη στένωση του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας προκαλεί ένα ρεύμα υψηλής ταχύτητας του αίματος πάνω από τη μιτροειδή βαλβίδα που έχει σαν αποτέλεσμα να παρασύρει όλο το σύστημα της μιτροειδούς, και ιδιαίτερα την πρόσθια γλωχίνα, προς την κατεύθυνση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αποτέλεσμα την εμφάνιση μιας ήπιας ή μέτριας ανεπάρκειας μιτροειδούς (φαινόμενο Venturi)^57-59. Οι ανατομικές ανωμαλίες του συστήματος της μιτροειδούς (μακριές γλωχίνες και χαλαροί θηλοειδείς μύες) συμβάλλουν στην εκδήλωση του φαινομένου, που ονομάζεται πρόσθια συστολική κίνηση της μιτροειδούς. Έτσι, και σε περίπτωση που δεν υπάρχει σημαντική υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, οι πρωτοπαθείς αυτές ανατομικές ανωμαλίες της μιτροειδικής συσκευής μπορούν να οδηγήσουν στην εμφάνιση πρόσθιας συστολικής κίνησης^60-62.
 Σε ασθενείς με μέτρια κλίση πίεσης (<50 mmHg), περισσότερο από 80% της κοιλιακής εξώθησης λαμβάνει χώρα  πριν την ανάπτυξη της απόφραξης. Όσο η κλίση πίεσης αυξάνει πάνω από 50 mmHg, το ποσοστό της εξώθησης που συμβαίνει πριν την επαφή της μιτροειδούς με το μεσοκοιλιακό διάφραγμα ελαττώνεται ταχέως. Επομένως, η απόφραξη θα πρέπει να θεωρείται σημαντική μόνο σε κλίση πίεσης μεγαλύτερη από 50 mmHg³.

 Β) Η λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας

 Η συστολική λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας στη HCM είναι φυσιολογική. Οι δείκτες συστολικής λειτουργικότητας εμφανίζονται φυσιολογικοί ή υπερφυσιολογικοί και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μικρές διαστάσεις της αριστερής κοιλίας. Αν και σε ορισμένους ενήλικες παρουσιάζεται λέπτυνση των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας και έκπτωση της συστολικής λειτουργικότητας κατά την πρόοδο της νόσου, οι διαστάσεις της αριστερής κοιλίας σπάνια ξεπερνούν τα ανώτερα φυσιολογικά όρια^3-4.
 Περίπου 80% των ασθενών με HCM έχουν διαταραχές της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, που αποτελούν μια συνισταμένη διαταραχών χάλασης και ευενδοτότητας. Συγκεκριμένα περιλαμβάνουν: βραδεία και παρατεταμένη ισοογκωτική χάλαση, ελαττωμένο ρυθμό ταχείας πλήρωσης, αυξημένη ακαμψία (μειωμένη ευενδοτότητα) της αριστερής κοιλίας και ανώμαλη κολπική συνεισφορά στον όγκο παλμού⁶³. Η διαστολική δυσλειτουργία είναι από τους κυριότερους παράγοντες της συμπτωματολογίας. Η υποκείμενη αιτία σπάνια καθορίζεται σε κάθε συγκεκριμένο ασθενή, αλλά οι πιθανοί παράγοντες που συμβάλλουν στη διαστολική δυσλειτουργία είναι η μυοκαρδιακή ίνωση, η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, η αποδιοργάνωση των μυοκυττάρων (disarray) και η ισχαιμία του μυοκαρδίου^3-4. Η μελέτη της ροής στις πνευμονικές φλέβες είναι πολύ σημαντική για την αναγνώριση του τύπου της διαστολικής δυσλειτουργίας στην κλινική πράξη⁶⁴, ενώ με το παλμικό ιστικό Doppler (pulse tissue doppler) είναι δυνατή η αναγνώριση τμηματικών διαταραχών της διαστολικής λειτουργίας σε ασθενείς με HCM⁶⁵. Η μελέτη του κορυφοκαρδιογραφήματος κατά την ισομετρική άσκηση αποτελεί έναν ακόμα αναίμακτο τρόπο μελέτης της διαστολικής λειτουργίας στη HCM και μπορεί να συμβάλει, σε συνδυασμό με άλλα χαρακτηριστικά, στην προσπάθεια διαχωρισμού των ασθενών από τους φυσιολογικούς και τους αθλητές⁶⁶.

 Γ) Μυοκαρδιακή ισχαιμία

 Αν και πολλοί ασθενείς με HCM έχουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, ένας σημαντικός αριθμός εμφανίζουν δύσπνοια, συγκοπή, αίσθημα προκαρδίων παλμών και στηθάγχη. Η τελευταία διαφέρει από την τυπική στηθάγχη στο ότι μπορεί να είναι παρατεταμένη και να συμβαίνει σε ηρεμία⁵⁶. Μερικοί ασθενείς περιγράφουν χαρακτηριστικά εμφάνιση στηθαγχικού άλγους μετά από γεύμα⁶⁷. Όπως περιγράφεται παρακάτω, η μυοκαρδιακή ισχαιμία πρέπει να είναι ένας σημαντικός μηχανισμός στην αιτιολογία του στηθαγχικού άλγους στη HCM.
 Ορισμένα στοιχεία της παθοφυσιολογίας της HCM θεωρητικά προδιαθέτουν στην ανάπτυξη μικροαγγειακής στηθάγχης: 
(α) η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας οδηγώντας σε αύξηση της ζήτησης οξυγόνου από το μυοκάρδιο και πιθανώς αυξάνοντας τις εξωαγγειακές συμπιεστικές δυνάμεις⁶⁸, 
(β) η διαταραχή της μυοκαρδιακής αρχιτεκτονικής οδηγώντας σε μη αποδοτική συστολή και αύξηση της ζήτησης οξυγόνου²⁰ και 
(γ) η πάχυνση του μέσου χιτώνα και ελάττωση της διαμέτρου μικρών ενδοτοιχωματικών αγγείων σε καρδιές ασθενών με HCM, ειδικά σε περιοχές με μυοκαρδιακές ουλές και σε καρδιές με διάταση “τελικού σταδίου”^{23, 69-70}. Οι περισσότεροι ασθενείς με HCM έχουν αγγειογραφικά φυσιολογικά στεφανιαία αγγεία, αλλά περιγράφεται συστολική συμπίεση των διαφραγματικών κλάδων και των επικάρδιων αρτηριών^21-22, η οποία εξηγεί τη δραματική αναστροφή της συστολικής ροής στο εγγύς τμήμα των στεφανιαίων αρτηριών που παρατηρείται με ενδοστεφανιαίο και οισοφάγειο Doppler^71-72. Τέλος, 
(δ) η απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας θεωρείται ένας ακόμα παράγοντας πρόκλησης ή επιδείνωσης της ισχαιμίας⁵⁶.
 Στη συνήθη κλινική πράξη, η μυοκαρδιακή ισχαιμία στη HCM καταδεικνύεται με το ηλεκτροκαρδιογράφημα και το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης του μυοκαρδίου με Tl-201. Κατάσπαση του ST σε ασθενείς με HCM έχει περιγραφεί κατά τη δοκιμασία κοπώσεως⁷³, την ταχεία κολπική βηματοδότηση⁷⁴, τη 48ωρη περιπατητική ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση (Holter)⁷⁵ και πριν από αιφνίδιο καρδιακό θάνατο⁷⁶, αλλά δεν πρόκειται ούτε για ευαίσθητο ούτε για ειδικό δείκτη της μυοκαρδιακής ισχαιμίας^{73, 77}. Όσον αφορά το σπινθηρογράφημα, τα σταθερά ελλείμματα σχετίζονται με αυξημένες διαστάσεις της αριστερής κοιλίας, ελαττωμένη κλασματική βράχυνση και χαμηλότερη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην άσκηση, που σημαίνει ότι μπορεί να αποτελούν περιοχές με μυοκαρδιακή ίνωση⁷⁸. Αντίθετα, τα αναστρέψιμα ελλείμματα δεν συσχετίζονται σε καμιά σχεδόν μελέτη με ιστορικό στηθάγχης ή δύσπνοιας^{73, 78-82}. 
Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) ίσως αποδειχθεί μελλοντικά πολύ χρήσιμη για την ανίχνευση μυοκαρδιακής ισχαιμίας στη HCM⁸³. 

 Δ) Η ανώμαλη απάντηση των περιφερικών αγγείων

 Περίπου 15-25% των ασθενών με HCM έχουν ιστορικό συγκοπής, ενώ 20% αναφέρουν προσυγκοπτικά επεισόδια. Σε ορισμένους ασθενείς, τα συμπτώματα αυτά οφείλονται σε αρρυθμία, νόσο του συστήματος αγωγής ή ανώμαλη απάντηση των περιφερικών αγγείων κατά την άσκηση, αλλά σε πολλές περιπτώσεις καμιά αιτία δεν ανευρίσκεται ακόμα και μετά από ενδελεχή έλεγχο³. Τα επαναλαμβανόμενα ανεξήγητα συγκοπτικά επεισόδια συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου ιδιαίτερα όταν συμβαίνουν στην εφηβεία^{56, 84}.
 Η ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης κατά την άσκηση συμβαίνει σε 20-30% των ασθενών με HCM^85-86. Το φαινόμενο αυτό συσχετίζεται με οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου, μικρές διαστάσεις της κοιλότητας της αριστερής κοιλίας και, σε ασθενείς κάτω των 40 ετών, υψηλότερη θνησιμότητα⁸⁷. Η αρνητική προγνωστική αξία της ανώμαλης ινότροπης απάντησης κατά την άσκηση σε ασθενείς κάτω των 40 ετών είναι 95%⁸⁶. Αντίθετα, υπάρχει πρόβλημα όσον αφορά τη θετική προγνωστική ακρίβεια της μεθόδου (23%).
 Φυσιολογικά, κατά την άσκηση ελαττώνονται οι περιφερικές αντιστάσεις λόγω αγγειοδιαστολής στους ασκούμενους μύες, με ταυτόχρονη όμως αγγειοσύσπαση στους μη ασκούμενους μύες. Ο αγγειακός έλεγχος των μη ασκούμενων μυών κατά την άσκηση γίνεται αντανακλαστικά μέσω της λειτουργίας των τασεοϋποδοχέων των αγγείων και των καρδιοπνευμονικών μηχανοϋποδοχέων⁸⁵. Η υπόταση κατά την άσκηση σε ασθενείς με HCM φαίνεται ότι συμβαίνει λόγω υπερβολικής ελάττωσης των περιφερικών αντιστάσεων εξαιτίας αγγειοδιαστολής στους μη ασκούμενους μύες και ενδεχόμενα ελαττωμένης φλεβοσύσπασης^85,88. Ο μηχανισμός αφορά πιθανότατα την αυξημένη ενεργοποίηση των μηχανοϋποδοχέων της αριστερής κοιλίας με αποτέλεσμα την αγγειοκαταστολή^85,88. Έτσι εξηγείται πιθανώς και η ελαττωμένη ανοχή παροξυσμικής αρρυθμίας ή φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας από ορισμένους ασθενείς. Παράλληλα, η υπόταση μπορεί να προκαλεί ελάττωση της μυοκαρδιακής αιμάτωσης με αποτέλεσμα μεταβολικές ανωμαλίες που αποτελούν το έναυσμα κοιλιακής αρρυθμίας^85,89-90. Δεν υπάρχει πάντως συσχέτιση ανάμεσα στην επηρεασμένη ευαισθησία των καρδιοπνευμονικών τασεοϋποδοχέων και της κλίσης πίεσης ηρεμίας στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας⁸⁹. 
 
 

Κλινική αξιολόγηση

 Α) Αλγόριθμος διαγνωστικής αντιμετώπισης και αξιολόγησης

 Η αντιμετώπιση των ασθενών με HCM βασίζεται στα συμπτώματα, στο οικογενειακό ιστορικό, στη μορφολογική εικόνα του μυοκαρδίου, στην αρρυθμιογένεια, στην αιμοδυναμική κατάσταση και, με βάση τα νεώτερα δεδομένα, στη γενετική αιτιολογία. Η κλινική ετερογένεια αποτελεί ένα σημαντικό εμπόδιο για τη συλλήβδην αντιμετώπιση όλων των ασθενών υπό το ίδιο πρίσμα. Αρχικά, πρέπει να διαχωρίζονται οι νέοι από τους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι δύο αυτές ομάδες ασθενών έχουν σημαντικές διαφορές κυρίως στην εκτίμηση της πρόγνωσης της νόσου⁴³, αλλά και στο ρυθμό που χρειάζονται παρακολούθηση.
 Η διάγνωση της τυπικής HCM3 τίθεται από την ύπαρξη ανεξήγητης ασύμμετρης υπερτροφίας του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (>15 mm στον ενήλικα). Επειδή όμως το σύνολο της HCM περικλείει ένα μεγάλο φαινοτυπικό φάσμα, του οποίου η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην υπερηχοκαρδιογραφική εξέταση, είναι σκόπιμο να τονισθούν τα υπερηχοκαρδιογραφικά χαρακτηριστικά της νόσου⁹¹:
1. Υπερτροφία όλων (συγκεντρική) ή ορισμένων τμημάτων του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή κορυφή)
2. Διάταση αριστερού κόλπου
3. Μικρές, μη διατεταμένες κοιλίες
4. Απουσία άλλης καρδιακής ή συστηματικής νόσου που να προκαλεί υπερτροφία (στένωση αορτής, στένωση ισθμού αορτής, υπέρταση, νεφρική ανεπάρκεια, αμυλοείδωση)
5. Φυσιολογική ή υπερφυσιολογική (έντονη) συσπαστικότητα της αριστερής κοιλίας με απουσία άλλων υπερδυναμικών καταστάσεων (πυρετός, κύηση, υπερθυρεοειδισμός)

Ο διαγνωστικός αλγόριθμος της HCM περιλαμβάνει μια φάση μη επεμβατικού ελέγχου και μια δεύτερη φάση  αιματηρών εξετάσεων. Ο μη επεμβατικός έλεγχος αφορά όλους τους ασθενείς και περιλαμβάνει τα εξής:
1. Οικογενειακό ιστορικό (καλύτερα να λαμβάνεται από τις μητέρες των μικρών ασθενών)
2. Εκτίμηση συμπτωμάτων (συχνά υπάρχει διαφοροποίηση ανάμεσα στην εκτίμηση του ασθενούς και την αντικειμενική εκτίμηση με καρδιοαναπνευστική κόπωση)
3. Κλινική εξέταση
4. Ηλεκτροκαρδιογράφημα⁹²
5. Υπερηχοκαρδιογράφημα και Doppler
6. Συνεχής ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση (Holter) 48 ωρών
7. Δοκιμασία κοπώσεως και μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου
8. Έλεγχος της οικογένειας. Προσφάτως προτάθηκαν νέα ηλεκτροκαρδιογραφικά και υπερηχοκαρδιογραφικά κριτήρια για HCM σε συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών⁹³ (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Προτεινόμενα νέα διαγνωστικά κριτήρια για τη HCM σε συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών
Table 2. Proposed new diagnostic criteria for HCM in first degree relatives of patients

Μείζονα	Ελάσσονα
Ηχο	καρδιογραφικά
* Πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας >=13 mm στο πρόσθιο μεσοκοιλιακό ή στο οπίσθιο τοίχωμα ή >=15 mm στο οπίσθιο μεσοκοιλιακό ή στο ελεύθερο τοίχωμα	* Πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας 12 mm στο πρόσθιο μεσοκοιλιακό ή στο οπίσθιο τοίχωμα ή 14 mm στο οπίσθιο μεσοκοιλιακό ή στο ελεύθερο τοίχωμα
* Σοβαρό SAM (επαφή μεσοκοιλιακού – γλωχίνας)	* Μέτριο SAM (όχι επαφή μεσοκοιλιακού – γλωχίνας)
.	* Περίσσεια ιστού μιτροειδικών γλωχίνων
Ηλεκτρο	καρδιογραφικά
* Υπερτροφία αριστερής κοιλίας + διαταραχές αναπόλωσης (Romhilt & Estes)	* Πλήρης αποκλεισμός σκέλους ή (ήπιες) διαταραχές ενδοκοιλιακής αγωγής (σε απαγωγές αριστερής κοιλίας)
* Ανεστραμμένο Τ στις απαγωγές Ι και aVL (>=3 mm) (με διαφορά άξονα QRS-T >=300), V3-V6 (>=3 mm) ή ΙΙ και ΙΙΙ και aVF (>=5 mm)	* Ήπιες διαταραχές αναπόλωσης στις απαγωγές της αριστερής κοιλίας
* Παθολογικά Q (>40 msec ή >25% του R) σε 2 τουλάχιστον απαγωγές από τις ΙΙ, ΙΙΙ, aVF (απουσία αριστερού πρόσθιου ημιαποκλεισμού), V1-V4 ή Ι, aVL, V5-V6	* Βαθύ S στη V2 (>25 mm)
.	* Ανεξήγητη συγκοπή, θωρακικό άλγος, δύσπνοια

Διάγνωση της HCM σε συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με τη νόσο: 
*1 μείζον κριτήριο ή
*2 ελάσσονα ηχοκαρδιογραφικά κριτήρια ή
*1 έλασσον ηχοκαρδιογραφικό + 2 ελάσσονα ηλεκτροκαρδιογραφικά
 
 

 Ο παραπάνω έλεγχος αφορά τη διάγνωση της νόσου, αλλά είναι χρήσιμος και για την κλινική διαστρωμάτωση κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο με μη επεμβατικά μέσα (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4.   Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με αιφνίδιο θάνατο σε υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Table 4.        Risk factors associated with sudden death in hypertrophic cardiomyopathy

Παράγοντες πολύ αυξημένου κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο

* Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος που ανετάχθη επιτυχώς

* Εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία

Κλινικοί παράγοντες κινδύνου

* Υποτροπιάζουσα συγκοπή

* Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (Holter)

* Ανώμαλη απάντηση της πίεσης κατά την άσκηση

* “Κακόηθες” οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου

*  Νεαρή ηλικία

Πιθανοί και υπό μελέτη παράγοντες κινδύνου

* Γονότυπος σχετιζόμενος με αυξημένη επίπτωση αιφνίδιου θανάτου

* Μυοκαρδιακή ισχαιμία

* Εκσεσημασμένα αυξημένο πάχος τοιχώματος (>=35mm) και μάζα αριστερής κοιλίας

* Μορφολογικοί παράγοντες: Πάχος τοιχώματος > 35 mm                                                 Κλίση πίεσης χώρου εξόδου > 100 mmHg                                                 Αριστερός κόλπος > 50 mm

* Διασπορά και ανομοιογένεια ενδοκοιλιακής αγωγής

* Πρόκληση κοιλιακής ταχυκαρδίας κατά την ηλεκτροφυσιολογική μελέτη

Ο επεμβατικός έλεγχος αφορά ορισμένους ασθενείς και περιλαμβάνει τα εξής:
1. Καρδιακός καθετηριασμός (στεφανιαιογραφία, αριστερή κοιλιογραφία). Πρέπει να γίνεται σε κάθε ασθενή με στηθάγχη (>40 ετών) για αποκλεισμό συνύπαρξης στεφανιαίας νόσου.
2. Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος. Λόγω της χαμηλής θετικής προγνωστικής αξίας, αλλά και του κινδύνου του προγραμματισμένου κοιλιακού ερεθισμού, υπάρχει η τάση να περιορίζεται μόνο σε ασθενείς με εμμένουσες κοιλιακές αρρυθμίες ή συγκοπτικά επεισόδια που ο μη επεμβατικός έλεγχος δεν έχει αποκαλύψει το μηχανισμό^{3, 56}. 
Πέραν του παραπάνω ελέγχου, υπάρχουν και ορισμένες άλλες εξετάσεις που συνιστώνται σε συγκεκριμένες ενδείξεις:
1. Διοισοφαγικό υπερηχοκαρδιογράφημα: α) πριν από καρδιοανάταξη επί κολπικής μαρμαρυγής, β) κατά τη διάρκεια μυεκτομής, γ) για έλεγχο της δομής και της λειτουργίας της μιτροειδούς βαλβίδας.
2. Υπερηχοκαρδιογράφημα μετά κόπωση: κυρίως για έλεγχο της μεταβολής της κλίσης πίεσης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας κατά την κόπωση. 
3. Υπερηχοκαρδιογράφημα μετά χορήγηση διπυριδαμόλης: σε υποψία συνυπάρχουσας νόσου των στεφανιαίων αρτηριών, συγγενούς ή αθηροσκληρυντικής⁹⁴.
4. Ηλεκτροκαρδιογράφημα συγκερασμού: για μελέτη του κύματος P, με σκοπό την εκτίμηση κινδύνου για εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής⁹⁵.
5. Μαγνητική τομογραφία καρδιάς: για εκτίμηση υπερτροφίας κορυφής και δεξιάς κοιλίας^96-97.
6. Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων: για εκτίμηση της στεφανιαίας ροής⁸³.
7. Σπινθηρογράφημα αιμάτωσης του μυοκαρδίου με Tl-201: αρχικά είχε συσχετισθεί με την πρόγνωση, αλλά η ευαισθησία και ειδικότητα της μεθόδου παραμένουν αβέβαιες έτσι, ώστε να χρειάζεται περισσότερη μελέτη για την αξιολόγησή του σε ασθενείς με HCM.
8. Ενδομυοκαρδιακή βιοψία: σε νέους ασθενείς χωρίς σίγουρη διάγνωση HCM (διαφορική διάγνωση από διηθητικές νόσους του μυοκαρδίου).
9. Γενετική μελέτη: για διερεύνηση του γονότυπου και έλεγχο των συγγενών για εντόπιση φορέων της μετάλλαξης και σιωπηλών ή υποκλινικών μορφών της νόσου.
10. Δοκιμασία ανακλίσεως: στις περιπτώσεις συγκοπτικών επεισοδίων, αφού όμως έχει γίνει όλος ο μη επεμβατικός και επεμβατικός έλεγχος για τη διερεύνηση του συγκοπτικού επεισοδίου.
 

Β) Διαφορική διάγνωση

 Την τελευταία δεκαετία έχει αναγνωρισθεί μια ποικιλία κλινικής έκφρασης, καρδιαγγειακών και μη καρδιαγγειακών ανωμαλιών, που περικλείονται στο φάσμα της HCM, αλλά και ένας αριθμός από νοσολογικές οντότητες που παρουσιάζουν παρόμοιο καρδιακό φαινότυπο με τη HCM (εικόνα 1).

 

 1. Αναγνώριση ενός ευρύτερου φάσματος στη HCM

 Αν και ο κλινικός ορισμός απαιτεί την ύπαρξη ανεξήγητης υπερτροφίας¹, υπάρχει μεγάλη ετερογένεια του κλινικού φαινοτύπου της νόσου, ακόμα και σε άτομα με την ίδια μετάλλαξη. Ένας σημαντικός αριθμός ατόμων με μεταλλάξεις των γονιδίων που εκφράζουν πρωτείνες του σαρκομερίου δεν εκπληρώνουν τα διαγνωστικά κριτήρια⁹³. Ορισμένες μεταλλάξεις, όπως της τροπονίνης Τ, φαίνεται ότι συσχετίζονται με ήπια υπερτροφία, αν και θεωρούνται υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο^30,42.
 Υπάρχει HCM με περιοριστική φυσιολογία και μικρή υπερτροφία που δύσκολα διαφοροδιαγιγνώσκεται από ιδιοπαθή περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια⁹⁸. 
 Το φάσμα των καρδιακών ανωμαλιών στη HCM περιλαμβάνει την υπερτροφία, που μπορεί να είναι ασύμμετρη, συγκεντρική ή κορυφαία, ενώ μπορεί να υπάρχουν διάταση του αριστερού κόλπου, απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας και μυοκαρδιακή ισχαιμία. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις που η HCM συνδυάζεται με δίπτυχη^99-100 ή τετράπτυχη¹⁰¹ αορτική βαλβίδα, καθώς και με στένωση του ισθμού της αορτής¹⁰².
 Οι βιοχημικές ανωμαλίες που έχουν περιγραφεί αφορούν το μεταβολισμό των κατεχολαμινών¹⁰³, το μεταβολισμό του ασβεστίου104, την ιδιαίτερα αυξημένη έκκριση νατριουρητικών πεπτιδίων^105-106 (ANP και ιδίως BNP) και το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων¹⁰⁷.
 Οι εξωκαρδιακές εκδηλώσεις της HCM περιλαμβάνουν την ανώμαλη απάντηση των αγγείων, που εκδηλώνεται ως ανώμαλη απάντηση της πίεσης στην άσκηση^85,88-89, τις διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος¹⁰⁸ και τις διαταραχές των σκελετικών μυών¹⁰⁹. Οι τελευταίες φαίνεται ότι εξαρτώνται από το είδος της μετάλλαξης που προκαλεί τη νόσο, μια και οι μεταλλάξεις της β-μυοσίνης εκφράζονται και στους σκελετικούς μύες⁴⁹.

2.  Άλλα νοσήματα που μιμούνται τη HCM

 Ένας αριθμός γενετικών και μεταβολικών διαταραχών μπορεί να παρουσιάζει υπερτροφία παρόμοια με αυτή της HCM (εικόνα 1). Τα στοιχεία που θέτουν την υποψία τέτοιων καταστάσεων είναι 
α) ο τύπος της κληρονομικότητας (αυτοσωματικός υπολειπόμενος ή φυλοσύνδετος)
β) τα ασυνήθη κλινικά χαρακτηριστικά (φαινότυπος Turner στο σύνδρομο Noonan¹¹⁰, αταξία και οπτική ατροφία στην αταξία του Friedreich¹¹¹, αμφιβληστροειδοπάθεια, γαλακτική οξέωση, μυοπάθεια στα μιτοχονδριακά νοσήματα¹¹²)
γ) η ασυνήθιστα χαμηλή ικανότητα άσκησης¹¹³
δ) η σοβαρή υπερτροφία με χαμηλή συστολική απόδοση της αριστερής κοιλίας¹¹⁴
ε) η πολύ νεαρή ηλικία του ασθενούς (κάτω των 6 ετών), στοιχείο που θα πρέπει γενικά να μας κάνει πολύ επιφυλακτικούς στη διάγνωση της HCM

 3. Διάκριση καρδιάς αθλητή από HCM

 Η HCM αποτελεί τη συχνότερη αιτία αιφνίδιου θανάτου στους νεαρούς αθλητές^115-116. Λόγω των προσαρμοστικών μεταβολών του μυοκαρδίου στη συστηματική άθληση, η διαφορική διάγνωση της αθλητικής καρδιάς από HCM είναι ορισμένες φορές πολύ δύσκολη¹¹⁷ (Σχήμα 2). 

Πίνακας 3. Χαρακτηριστικά υπέρ της διαγνώσεως HCM σε αθλητές με υπερτροφία αριστερής κοιλίας
Table 3.     Characteristics favouring the diagnosis of HCM in athletes with left ventricular hypertrophy

* Μέγιστο πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας > 16 mm (> 12 mm στις γυναίκες)

* Τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας < 55 mm

* Συστολική πρόσθια κίνηση μιτροειδούς και κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου

* Παραμένουσα υπερτροφία μετά από περίοδο αποχής από την άσκηση

* Εκτεταμένες ανωμαλίες ηλεκτροκαρδιογραφήματος

* Διαστολική δυσλειτουργία

* Οικογενής νόσος

* Παρουσία άλλων στοιχείων του φαινότυπου της νόσου (συμπτώματα, ελαττωμένη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου, ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης, αρρυθμίες)

Γ) Διαστρωμάτωση κινδύνου

1. Αλγόριθμος για την αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο

Η διαστρωμάτωση κινδύνου σε πληθυσμούς ασθενών με HCM συνεχίζει να αποτελεί μια περιοχή έντονης ερευνητικής αναζήτησης και ένας μεγάλος αριθμός μεταβλητών της νόσου έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση και αυξημένη θνητότητα^{56,120,121-122}(Πίνακας 4).
 Ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί την κύρια αιτία καρδιακού θανάτου στη HCM, με επίπτωση μεγαλύτερη σε άτομα νεαρής ηλικίας (<30 ετών)^9,56,123. Η επίπτωση αυτή βαίνει αντίστροφα προς την εξέλιξη της νόσου σε πιο προχωρημένα στάδια καρδιακής ανεπάρκειας και συμπτωματολογίας¹²⁴. Παρά τις δυσκολίες που υπάρχουν στην αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου, το σύνολο των ερευνητών συμφωνούν ότι ορισμένες κατηγορίες ασθενών έχουν αναμφισβήτητα πολύ υψηλό κίνδυνο, όπως αυτοί που επιβιώνουν από αιφνίδιο θάνατο λόγω κοιλιακής μαρμαρυγής, ή έχουν επεισόδια εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας⁵⁶. Αν και υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία όσον αφορά την επιβίωση ασθενών με HCM μετά από επιτυχή ανάνηψη από κοιλιακή μαρμαρυγή, η μέχρι τώρα μελέτη δείχνει ότι η εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία και η κοιλιακή μαρμαρυγή επιβαρύνουν πολύ την πρόγνωση^3,122,125.  Επίσης, οι νεαροί ασθενείς με ιστορικό αιφνίδιου θανάτου στην οικογένεια (2 ή περισσότεροι αιφνίδιοι θάνατοι σε νεαρά μέλη της οικογένειας) ή με μετάλλαξη υψηλού κινδύνου αποτελούν έναν πληθυσμό δυνητικά υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο⁵⁶. Η αναγνώριση και αντιμετώπιση των υψηλού κινδύνου ασθενών θα βελτίωνε τη συνολική πρόγνωση μέσω της πρόληψης του αιφνίδιου θανάτου. Επιπλέον, η κλινική διαστρωμάτωση μας βοηθά ώστε βάσιμα να καθησυχάσουμε τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου.
Οι κλινικοί παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στη HCM είναι τέσσερις (πίνακας 4): οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου, (υποτροπιάζουσα) συγκοπή, μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία και ανώμαλη απάντηση της πίεσης στην άσκηση. Για ασθενείς κάτω των 40 ετών έχει μελετηθεί η 6ετής επιβίωση ανάλογα με την ύπαρξη ενός ή περισσότερων κλινικών παραγόντων κινδύνου¹²⁶ (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Συσχέτιση 6ετούς επιβίωσης και κλινικών παραγόντων κινδύνου στη HCM
Table 5.     Relation between 6-year survival and clinical risk factors of sudden death in HCM
 

Αριθμός κλινικών παραγόντων κινδύνου	6ετής επιβίωση από αιφνίδιο θάνατο
1	96%
2	90-94%
3	74-85%
4	48-64%
5	28%

2. Ο ασθενής καλής προγνώσεως

Συνοψίζοντας τα παραπάνω, ο ασθενής χαμηλού κινδύνου είναι ασυμπτωματικός ενήλικας¹³⁰, χωρίς κλινικούς παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο, αλλά και με ήπια μορφολογικά χαρακτηριστικά της νόσου, δηλαδή με μέγιστη υπερτροφία του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας <30 mm και μέγιστη κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου <100 mmHg. Επιπλέον, ο καλοήθης γονότυπος και η απουσία ισχαιμίας, εφ’ όσον μπορούν να διερευνηθούν και να επιβεβαιωθούν, ενισχύουν ακόμα περισσότερο το προφίλ της καλής προγνώσεως.

Δ) Ειδικά θέματα

1. Εκτίμηση και σημασία της υπερτροφίας και της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας 

 Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας στη HCM, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ποικίλλει σε μέγεθος και κατανομή¹³¹. Είναι χαρακτηριστικό ότι η υπερτροφία δεν είναι στατική αλλά είναι αποτέλεσμα αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας (remodeling)^124,132. Σε παλαιότερες μελέτες είχε δειχθεί ότι η ανάπτυξη της υπερτροφίας λαμβάνει χώρα κατά την παιδική ηλικία¹³³. Επιπλέον, οι νέοι ασθενείς έχουν μεγαλύτερη υπερτροφία από τους ηλικιωμένους¹³⁴. Η ύπαρξη μάλιστα πολύ μεγάλης υπερτροφίας σε νέους ασθενείς πιθανόν να αποτελεί παράγοντα αυξημένου κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο⁵⁶. Με βάση τα στοιχεία από γενετικές μελέτες, είναι φανερό ότι η ανάπτυξη της υπερτροφίας επηρεάζεται από το γονότυπο. Συγκεκριμένα, σε μεταλλάξεις της β-μυοσίνης, η υπερτροφία αναπτύσσεται κατά την παιδική και εφηβική ηλικία και δεν μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της μετέπειτα ζωής (υψηλή διεισδυτικότητα)^45-46. Σε μεταλλάξεις της τροπονίνης Τ, η υπερτροφία αυξάνει μέχρι την ηλικία των 30-35 ετών^30-31,39. Αντίθετα, σε μεταλλάξεις της δεσμεύουσας τη μυοσίνη πρωτείνης C, η υπερτροφία εμφανίζεται αργά κατά τη διάρκεια της ζωής^39,43-44. Η αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας στη HCM φαίνεται επομένως ότι είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων μεταβολών που εξαρτώνται από το γενετικό έλλειμμα.
 Η κατάσταση “τελικού σταδίου” στη HCM αφορά την προοδευτική λέπτυνση του τοιχώματος με ταυτόχρονη αύξηση των διαστάσεων της κοιλότητας της αριστερής κοιλίας και ελάττωση της κλασματικής βράχυνσης. Με βάση τα στοιχεία από μια μελέτη επιλεγμένου πληθυσμού ασθενών (referral population), η κατάσταση αυτή παρατηρείται σε 10% των ασθενών με HCM και συμβαίνει συνήθως σε ηλικία μεταξύ 20 και 40 ετών¹³⁵. 

 2. Δοκιμασία κοπώσεως και εκτίμηση της VO2max

 Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η πλειονότητα των ασθενών με HCM έχουν χαμηλή κατανάλωση οξυγόνου (VO2). Με βάση στοιχεία από την Τμήμα Μυοκαρδιοπαθειών του Νοσοκομείου St. George’s του Λονδίνου¹³⁶, 83% των ασθενών έχουν παθολογικά χαμηλή VO2. Από το υπόλοιπο 17% με φυσιολογική VO2, μόνο το 1,5% έχουν τιμές VO2 πάνω από τα προβλεπόμενα όρια.
 Η χαμηλή peak VO2 στη HCM οφείλεται κυρίως στη χαμηλή καρδιακή παροχή¹³⁷. Ο κύριος καθοριστής της καρδιακής παροχής είναι ο όγκος παλμού, ο οποίος καθορίζεται από την πίεση πλήρωσης της αριστερής κοιλίας στη διαστολή και πιθανώς από την απόφραξη στο χώρο εξόδου. Καμιά συσχέτιση δεν έχει παρατηρηθεί ανάμεσα στο πάχος του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας και στην peak VO2^138-139. Από την άποψη αυτή, η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση της HCM σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό HCM αλλά χωρίς διαγνωστικά ηχοκαρδιογραφικά ευρήματα, όπως επίσης και στη διαφορική διάγνωση παθολογικής από φυσιολογική υπερτροφία σε άνδρες αθλητές με πάχος τοιχώματος της αριστερής κοιλίας μεταξύ 13-16 mm¹⁴⁰. Η μέθοδος αυτή έχει τα όριά της και τους περιορισμούς της και αφορά κυρίως αθλητές αντοχής¹⁴¹.
 Δεν υπάρχει διαφορά στην VO2 ανάμεσα σε ασθενείς χωρίς κλίση πίεσης ηρεμίας στο χώρο εξόδου και σε ασθενείς με κλίση πίεσης ηρεμίας μέχρι 100 mmHg¹³⁹. Σύμφωνα με τις ως τώρα μελέτες, η VO2 δεν συσχετίζεται με διαστολικούς δείκτες ηρεμίας¹³⁷. Η εκτίμηση της peak VO2 βοηθά στη διαφορική διάγνωση της HCM από καταστάσεις που εμφανίζουν σημαντική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, π.χ. μιτοχονδριακά νοσήματα¹¹³.
 Σημαντικότατη είναι η βοήθεια της καρδιοαναπνευστικής κόπωσης στη μελέτη των περιφερικών μηχανισμών περιορισμού της λειτουργικής ικανότητας των ασθενών, λόγω της μειωμένης κατανάλωσης οξυγόνου από τους σκελετικούς μύες εξαιτίας πρωτοπαθούς διαταραχής (μυοπάθεια) ή ανεπαρκούς αιμάτωσης (περιφερική αγγειοπάθεια)¹³⁹, καθώς και τη διευκρίνιση του ρόλου του αναπνευστικού συστήματος.

 3. Αρρυθμίες

α) Κολπικές αρρυθμίες

 Η εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής (10-30% των ασθενών) συνοδεύεται από επιδείνωση της λειτουργικής τάξεως κατά ΝΥΗΑ και αύξηση των εμβολικών επεισοδίων. Παλαιότερα θεωρείτο κακό προγνωστικό σημείο για αιφνίδιο θάνατο, αλλά μια μακροχρόνια μελέτη δεν έδειξε διαφορά στην πενταετή επιβίωση σε σχέση με ασθενείς που διατηρούσαν φλεβοκομβικό ρυθμό¹⁴². Πάντως, σε κολπική μαρμαρυγή πρέπει να γίνεται προσπάθεια ανάταξης σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Αν η ανάταξη δεν είναι εφικτή, ο έλεγχος της κοιλιακής συχνότητας συνήθως βελτιώνει τα συμπτώματα. Η αντιπηκτική αγωγή είναι απαραίτητη σε όλους τους ασθενείς με μόνιμη ή με συχνούς παροξυσμούς κολπικής μαρμαρυγής. Η αμιωδαρόνη σε χαμηλή δόση (1000-1400 mg/εβδομάδα) είναι το φάρμακο εκλογής για τη διατήρηση φλεβοκομβικού ρυθμού και ελέγχει αποτελεσματικά την κοιλιακή συχνότητα σε φάσεις υποτροπών της αρρυθμίας³.
 Άλλες ασυμπτωματικές και αυτοπεριοριζόμενες   υπερκοιλιακές αρρυθμίες δεν χρειάζονται θεραπεία. Αν είναι εμμένουσες ή προκαλούν συμπτώματα, τότε χορηγείται η ενδεικνυόμενη φαρμακευτική αγωγή.

β) Κοιλιακές αρρυθμίες

 Τα επεισόδια μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας (NSVT) στο Holter 48-72 ωρών είναι ενδεικτικά αυξημένου κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο, ιδίως όταν συνδυάζονται με άλλους παράγοντες κινδύνου. Ιδιαίτερη προγνωστική σημασία έχουν τα πολλαπλά επαναλαμβανόμενα επεισόδια NSVT, τα οποία επιδεινώνουν σημαντικά την πρόγνωση σε σχέση με τα μεμονωμένα, αραιά επεισόδια¹⁴³. Το εύρημα αυτό έχει μεν χαμηλή θετική προγνωστική αξία (<35%), αλλά υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (>95%)^120,144, που σημαίνει ότι η απουσία NSVT αποτελεί δείκτη ευνοϊκής προγνώσεως στους ενήλικες (>35 ετών). Επί πολλαπλών επαναλαμβανόμενων επεισοδίων, η θεραπεία με αμιωδαρόνη επαναφέρει το ποσοστό επιβίωσης στο επίπεδο των ασθενών χωρίς πολλαπλά επαναλαμβανόμενα επεισόδια NSVT¹⁴³. Ιδιαίτερα στις νεαρές ηλικίες, που χαρακτηρίζονται γενικά από χαμηλή επίπτωση NSVT αλλά υψηλότερη επίπτωση αιφνίδιου θανάτου σε σχέση με τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, τα επεισόδια NSVT (ακόμα και τα μικρά) αποτελούν μείζονα παράγοντα κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο¹⁴⁵, ενώ η απουσία NSVT δεν έχει την αρνητική προγνωστική ακρίβεια που έχει στους ενήλικες.
 Η εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία είναι σπάνια σε ασθενείς με HCM. Μπορεί να είναι μονόμορφη ή πολύμορφη και έχει συσχετισθεί με διαταραχή της κινητικότητας της κορυφής της αριστερής κοιλίας (ακινησία, δυσκινησία)¹⁴⁶. Συχνά μεταπίπτει σε κοιλιακή μαρμαρυγή.
 Η κοιλιακή μαρμαρυγή και ο κοιλιακός πτερυγισμός μπορεί να είναι και αποτέλεσμα κολπικών αρρυθμιών με ταχεία κοιλιακή ανταπόκριση. Συνήθως προηγούνται συγκοπτικού επεισοδίου και καρδιακής παύσης. Μετά από επιτυχή ανάνηψη καρδιακής ανακοπής, 30% των ασθενών έχουν νέο επεισόδιο μέσα σε διάστημα 30 μηνών^147-148, κάτι που υποδηλώνει την ανάγκη για παρέμβαση με εμφυτεύσιμο απινιδωτή.
 

4. Ενδοκαρδίτιδα 

 Ο κίνδυνος ενδοκαρδίτιδας στη HCM αφορά αποκλειστικά τους ασθενείς με απόφραξη στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας και είναι ιδιαίτερα αυξημένος σε αυτούς που, εκτός από απόφραξη, έχουν και διάταση του αριστερού κόλπου (>50 mm)¹⁴⁹. Αυτό σημαίνει ότι χημειοπροφύλαξη απαιτείται μόνο σε αποφρακτική HCM.

Θεραπευτική αντιμετώπιση

 Η σύγχρονη άποψη για τη θεραπεία ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια περιγράφεται στο Σχήμα 3.

 Α) Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων

 Φάρμακα

 Τα φάρμακα αποτελούν το πρώτο μέσο για την συμπτωματική ανακούφιση των ασθενών με HCM, ενώ είναι η μοναδική θεραπευτική επιλογή στην περίπτωση του μη αποφρακτικού τύπου της νόσου⁵⁶.  Οι β-αναστολείς χρησιμοποιούνται κυρίως όταν το κύριο σύμπτωμα είναι η δύσπνοια, ενώ η βεραπαμίλη προτιμάται όταν προεξάρχει η στηθάγχη. Η χρήση της βεραπαμίλης προτιμάται στον μη αποφρακτικό τύπο της νόσου, ενώ οι β-αναστολείς στην αποφρακτική HCM (HOCM). Σε συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρά τη χορήγηση β-αναστολέα ή βεραπαμίλης, μικρή δόση διουρητικού μπορεί να βοηθήσει⁴. 
  Σε αποτυχία της φαρμακευτικής αγωγής, η περαιτέρω αντιμετώπιση εξαρτάται από την ύπαρξη ή όχι απόφραξης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας⁵⁶:
 1) Στην περίπτωση της μη αποφρακτικής HCM, αλλαγή της φαρμακευτικής αγωγής χρειάζεται σε κατάσταση “τελικού σταδίου” με διάταση της κοιλίας, λέπτυνση των τοιχωμάτων και συστολική δυσλειτουργία. Η φαρμακευτική αγωγή τότε είναι αυτή της συστολικής καρδιακής ανεπάρκειας (διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, δακτυλίτιδα). Τελική εναλλακτική θεραπευτική λύση για τους ασθενείς αυτούς είναι η μεταμόσχευση καρδιάς. 
 2) Στην αποφρακτική HCM, αντίθετα, υπάρχουν εναλλακτικές θεραπευτικές λύσεις για την ελάττωση της κλίσης πίεσης:

 Μυεκτομή

  Η μικρή υποομάδα των ασθενών που έχουν μεγάλη κλίση πίεσης (50 mmHg ή περισσότερο) και σοβαρά συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας που δεν υποχωρούν με φαρμακευτική αγωγή είναι υποψήφιοι για χειρουργική θεραπεία^3,4,84, στην οποία επιτυγχάνεται ελάττωση της κλίσης πίεσης με αφαίρεση μικρού μυικού τμήματος από το βασικό μεσοκοιλιακό διάφραγμα (μυοτομή - μυεκτομή)^150-151. Εναλλακτικά γίνεται αντικατάσταση της μιτροειδούς βαλβίδας¹⁵² σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς λόγω ενδογενούς ανωμαλίας της μιτροειδικής συσκευής (π.χ. πρόπτωση), ασθενείς με ενδοκοιλοτική απόφραξη λόγω ανώμαλης εισόδου του θηλοειδούς μυός στην πρόσθια γλωχίνα της μιτροειδούς, καθώς και σε ασθενείς με ήπια υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος. 
  Η εγχείρηση είναι πολύ αποτελεσματική στην ελάττωση ή εξαφάνιση της κλίσης πίεσης σε ποσοστό >90%⁵⁶, με απότοκο συμπτωματική βελτίωση στους περισσότερους ασθενείς για αρκετά χρόνια. Η μυεκτομή απαιτεί εμπειρία και η χειρουργική θνητότητα είναι χαμηλότερη (<2%) στα κέντρα με τον μεγαλύτερο όγκο επεμβάσεων^4,56. Υπάρχουν πολύ αντικρουόμενες απόψεις όσον αφορά την επίδραση της μυεκτομής στην πρόγνωση και την πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου^56,153.

 DDD βηματοδότηση

  Η κολποκοιλιακή (DDD) βηματοδότηση προτάθηκε αρχικά σαν εναλλακτική θεραπεία της μυεκτομής για ασθενείς με HOCM και σοβαρή συμπτωματολογία μη ανταποκρινόμενη στη φαρμακευτική αγωγή¹⁵⁴. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι η DDD βηματοδότηση μπορεί να ελαττώσει την κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας και να οδηγήσει σε βελτίωση της συμπτωματολογίας, τόσο άμεσα όσο και σε απώτερο διάστημα^154-155. Ο μηχανισμός αυτής της βελτίωσης παραμένει ασαφής, αλλά υποστηρίζεται ότι η προδιέγερση από τη βηματοδότηση στην κορυφή της δεξιάς κοιλίας μεταβάλλει την κατεύθυνση συστολής του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, εμποδίζοντας την απόφραξη στο χώρο εξόδου¹⁵⁶. Εκτός από αυτό το άμεσο αποτέλεσμα της βηματοδότησης, περιγράφεται και ένα μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα από την αναδιαμόρφωση (remodeling) της αριστερής κοιλίας¹⁵⁵. 
 Παρά τον αρχικό ενθουσιασμό, τονίσθηκε γρήγορα η ανάγκη για τυχαιοποιημένες μελέτες, ώστε συγκριθεί η αξία της νέας θεραπευτικής μεθόδου έναντι του placebo¹⁵⁷. Μια τέτοια μελέτη 19 ασθενών¹⁵⁸, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν είτε σε βηματοδότηση DDD επί 3μηνο και κατόπιν ΑΑΙ είτε στο ίδιο σχήμα βηματοδότησης αλλά με αντίθετη φορά, βελτίωση των συμπτωμάτων σε 63% των ασθενών με DDD, αλλά και σε 42% των ασθενών με ΑΑΙ βηματοδότηση. Επιπλέον, σε 31% δεν άλλαξε η συμπτωματολογία, ενώ 5% των ασθενών επιδεινώθηκε με DDD βηματοδότηση.
 Η πολυκεντρική μελέτη M-Pathy¹⁵⁹, με παρόμοια μέθοδο τυχαιοποίησης 48 ασθενών, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η DDD βηματοδότηση μπορεί να επιδρά ευνοϊκά στην κλινική εικόνα μόνο μιας υποομάδας ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας (>65 ετών), ενώ στους υπόλοιπους ασθενείς η συμπτωματική ανακούφιση είναι αποτέλεσμα του placebo.
 Η ευρωπαϊκή μελέτη PIC, μετά τυχαιοποίηση 80 ασθενών για 2 τρίμηνα σε DDD ή AAI και αντίστροφα και παρακολούθηση των ασθενών για ένα ακόμα εξάμηνο με ρύθμιση στον προτιμώμενο από τους ασθενείς τρόπο βηματοδότησης, κατέγραψε βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με τη βηματοδότηση¹⁶⁰, αλλά σημείωσε το σημαντικό ρόλο του placebo από την εμφύτευση του βηματοδότη¹⁶¹.
 Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, η κολποκοιλιακή βηματοδότηση δεν αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με HOCM. Χρειάζεται περαιτέρω μελέτη, ώστε να αποσαφηνισθεί ποιές ομάδες ασθενών ωφελούνται περισσότερο¹⁶², αλλά και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση για να μελετηθεί η επίπτωση της βηματοδότησης στη φυσική ιστορία της νόσου.

 Κατάλυση μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αιθανόλη

  Η κατάλυση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος γίνεται με έγχυση αιθανόλης μέσω ενός καθετήρα αγγειοπλαστικής σε ένα ή δύο διαφραγματικούς κλάδους του προσθίου κατιόντα, με σκοπό την πρόκληση εμφράγματος και συνεπώς τη λέπτυνση του εγγύς τμήματος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, το οποίο ενέχεται στο μηχανισμό της αποφράξεως στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας. Η τεχνική αυτή προτάθηκε από τον Sigwart¹⁶³ προ 5ετίας και έκτοτε έχει εφαρμοσθεί με επιτυχία σε αρκετά κέντρα του εξωτερικού. Η αναγνώριση του τμήματος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος που πρέπει να καταλυθεί γίνεται αποτελεσματικότερα με ταυτόχρονη ηχοκαρδιογραφία αντιθέσεως του μυοκαρδίου, κατόπιν εγχύσεως του ειδικού παράγοντα αντιθέσεως στην αντίστοιχη διαφραγματική αρτηρία¹⁶⁴. Τα άμεσα αποτελέσματα^165-166 είναι εντυπωσιακά όσον αφορά την ελάττωση της κλίσης πίεσης στην ηρεμία, την ελάττωση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, χωρίς όμως να έχει παρατηρηθεί εξάλειψη της προκλητής κλίσης πίεσης¹⁶⁷. H ανοχή στην κόπωση φαίνεται ότι βελτιώνεται σημαντικά¹⁶⁸. Οι επιπλοκές αφορούν διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής που απαιτούν εμφύτευση μόνιμου βηματοδότη (μέχρι 20% των ασθενών στις μέχρι τώρα μελέτες) και σπάνια κοιλιακές ταχυαρρυθμίες, οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες¹⁶⁶. Όσον αφορά την απώτερη εξέλιξη, φαίνεται ότι το άμεσο αποτέλεσμα διατηρείται μετά ένα έτος¹⁶⁹, ενώ βελτιώνεται και η ικανότητα άσκησης των ασθενών. Μέσω της αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας που ακολουθεί την κατάλυση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος¹⁷⁰ φαίνεται ότι βελτιώνεται και η διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας¹⁷¹, ελαττώνεται περαιτέρω η κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου και ελαττώνεται και το πάχος του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας¹⁷⁰.
  Είναι ιδιαίτερα σημαντικό ότι η μέθοδος μπορεί να επαναληφθεί στον ίδιο ασθενή αν τα αποτελέσματα της πρώτης προσπάθειας δεν είναι ικανοποιητικά¹⁶⁶.

 Ανακεφαλαιώνοντας για τις εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές της HOCM, είναι φανερό ότι αυτές επικεντρώνονται κυρίως στην ελάττωση της κλίσης πίεσης και την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Οι θεραπείες αυτές, αν και βελτιώνουν τα συμπτώματα, δεν είναι γνωστό αν έχουν επίδραση στη φυσική ιστορία και πρόγνωση της νόσου¹⁵³.

  Β) Αντιμετώπιση του κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο

  Η προφυλακτική θεραπεία ασθενών υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο πρέπει να στοχεύει στην πρόληψη ή αντιμετώπιση των πιθανών μηχανισμών για αιφνίδιο θάνατο και/ή επικίνδυνων για τη ζωή αρρυθμιών, π.χ. παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή (θεραπεία με αμιωδαρόνη), εμμένουσα μονόμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (αμιωδαρόνη και/ή ICD), νόσος του ερεθισματαγωγού συστήματος (βηματοδότης), επιπρόσθετα δεμάτια (κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας), μυοκαρδιακή ισχαιμία (βεραπαμίλη σε υψηλή δόση)³. 
  Η χρήση των εμφυτεύσιμων απινιδωτών στη HCM παραμένει υπό έρευνα όσον αφορά τις ενδείξεις εμφύτευσης και την αποτελεσματικότητά της. Αν και αναφέρθηκε ότι ο απινιδωτής μοιάζει να έχει μικρότερη σημασία για την πρόγνωση σε ασθενείς με HCM από ό,τι σε ασθενείς με άλλη αιτιολογία αναταχθέντος αιφνιδίου θανάτου¹⁷², είναι βέβαιο ότι οι ασθενείς με HCM που επιβιώνουν από ένα επεισόδιο VT/VF παρουσιάζουν κίνδυνο υποτροπής, που κυμαίνεται από 15 μέχρι 57% σε περίοδο 2-4 ετών¹⁷³. Το γεγονός ότι υποτροπή συμβαίνει και σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν αμιωδαρόνη σε χαμηλή δόση¹²⁵, δείχνει ότι ασθενείς που επιβιώνουν από αιφνίδιο θάνατο θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εμφύτευση απινιδωτή. Εξαίρεση μπορεί να αποτελούν οι περιπτώσεις που υπάρχει ειδικό αίτιο που να μπορεί να αντιμετωπισθεί αποτελεσματικά ή πιθανό αρρυθμιογόνο υπόστρωμα που να μπορεί να εξαλειφθεί με μυεκτομή, ειδικά σε ασθενείς με αποφρακτική HCM ή ανεύρυσμα της κορυφής¹⁷³. Το αν ο απινιδωτής θα πρέπει να αποτελεί θεραπευτική επιλογή για ασθενείς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο, χωρίς όμως να έχουν εκδηλώσει VT/VF, δεν έχει διευκρινισθεί και η αμιωδαρόνη θα πρέπει προς το παρόν να είναι η πρώτη επιλογή¹²⁵. Στην Ευρώπη υπάρχει μια προοπτική μελέτη καταγραφής των απινιδωτών στη HCM (ICD Registry in HCM) στα πλαίσια της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας¹⁷³, η οποία θα δώσει πιθανώς μια οριστική απάντηση στο θέμα της χρήσης απινιδωτών σε ασθενείς με HCM που επιβίωσαν από αιφνίδιο θάνατο. Εξάλλου, σε διάφορα ευρωπαϊκά κέντρα τοποθετούνται συχνά απινιδωτές και σε ασθενείς με περισσότερους από 2 κλινικούς παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στα πλαίσια ερευνητικών πρωτοκόλλων. Η τάση που υπάρχει είναι ότι στο μέλλον και αυτή η ομάδα ασθενών να αντιμετωπίζεται με εμφύτευση απινιδωτή. 
  Η αμιωδαρόνη σε χαμηλή δόση μειώνει τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς με NSVT¹⁷⁴, ειδικά εάν έχουν πολλαπλά επαναλαμβανόμενα επεισόδια¹⁴³ ή άλλους παράγοντες κινδύνου¹⁷⁵. Θα πρέπει συνεπώς να χορηγείται σε κάθε ασθενή με 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο, άσχετα με την ύπαρξη πιθανών μηχανισμών για κοιλιακή αρρυθμία^3,125. Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ελαχιστοποιούνται με χορήγηση δόσης 100-300 mg την ημέρα και με τακτική μέτρηση των επιπέδων στο αίμα¹⁷⁵. Όσον αφορά την προαρρυθμική δράση, αυτή φαίνεται ότι είναι δοσοεξαρτώμενη¹⁷⁶. Άλλωστε, μελέτες σε ασθενείς με HCM, που έδειξαν ότι η αμιωδαρόνη ήταν επικίνδυνη¹⁷⁷, αφορούσαν χορήγηση υψηλών δόσεων.
  Το πρόβλημα βρίσκεται στην ομάδα με έναν παράγοντα κινδύνου, όπου προς το παρόν υπάρχει αμηχανία για το αν ενδείκνυται η χορήγηση αμιωδαρόνης προφυλακτικά στους ασθενείς αυτούς.
  Τέλος, οι ασθενείς χωρίς κανένα παράγοντα κινδύνου (που αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα, περίπου 50% των ασθενών) έχουν καλή πρόγνωση και πρέπει να καθησυχάζονται ή να θεραπεύονται μόνο για τα συμπτώματά τους.

 Ειδικά για τον ασθενή με συγκοπτικά επεισόδια¹⁷⁸, η αντιμετώπιση κατευθύνεται από τη διαπίστωση του μηχανισμού τους μετά από πλήρη έλεγχο, ο οποίος περιλαμβάνει όλο το μη επεμβατικό έλεγχο και ηλεκτροφυσιολογική μελέτη. Ανάλογα με το μηχανισμό, σε περίπτωση κοιλιακής ταχυκαρδίας τοποθετείται απινιδωτής, σε διαταραχές αγωγής τοποθετείται βηματοδότης, σε παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή χορηγείται αμιωδαρόνη, σε μεγάλη κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου χορηγείται β-αναστολέας ή επιλέγεται η λύση της μυεκτομής ή της εμφύτευσης DDD βηματοδότη, ενώ αν βρεθεί έκτοπο κολποκοιλιακό δεμάτιο γίνεται κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας. Αν ο μηχανισμός της συγκοπής παραμένει αδιευκρίνιστος (30% των περιπτώσεων), χορηγείται αμιωδαρόνη σε χαμηλή δόση, ιδιαίτερα αν υπάρχουν και NSVT στο Holter ή άλλοι κλινικοί παράγοντες κινδύνου.  Η δοκιμασία ανακλίσεως βοηθά στη διάγνωση ενός βαγοτονικού συγκοπτικού επεισοδίου, εφ’ όσον βέβαια έχει αποκλεισθεί κάθε άλλο ενδεχόμενο στα πλαίσια δομικής καρδιακής νόσου.

 Η νέα εποχή

 Η νέα εποχή για τη HCM σηματοδοτείται από τα εξής:
* Προχωρούμε προς νέα ταξινόμηση της νόσου με βάση το γονότυπο.
* Βρίσκονται σε εξέλιξη νέες μέθοδοι για τη συμπτωματική ανακούφιση των ασθενών και την πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου.
* Επίκεντρο της έρευνας αποτελεί η διαστρωμάτωση του κινδύνου αιφνίδιου θανάτου για κάθε ασθενή.
* Στο άμεσο μέλλον θα υπάρξουν νέα διαγνωστικά κριτήρια.

Μετά από τη συσσώρευση γνώσεων για τη HCM τα τελευταία χρόνια, έγινε φανερό ότι για την πλήρη κατανόηση των μηχανισμών της νόσου και την ορθολογική αντιμετώπιση των ασθενών είναι απαραίτητο να πρεσβεύει η ανεμπόδιστη σκέψη, απαλλαγμένη από την προκατειλημμένη νοοτροπία και ορολογία του παρελθόντος¹⁷⁹. Η εξέλιξη της γενετικής θα προσφέρει λύση στο πρόβλημα της ετερογένειας της νόσου, η οποία θα διαλευκανθεί πιθανότατα με την αποκάλυψη της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, που παραμένει μέχρι σήμερα άγνωστη. Η θεραπευτική παρέμβαση θα πρέπει αναμφίβολα να αφορά όχι μόνο τα συμπτώματα, αλλά και τον κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου. Με προϋπόθεση την αναγνώριση των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο, οι εμφυτεύσιμοι απινιδωτές ίσως αποτελέσουν αποτελεσματικό μέσο για την ελάττωση της θνητότητας από τη νόσο.
 

Η HCM αποτελεί έναν από τους βασικούς άξονες παρέμβασης του Προγράμματος Φειδιππίδης που μελετά από το 1997 συστηματικά τα κληρονομικά καρδιαγγειακά νοσήματα στη χώρα. Σήμερα παρακολουθούνται στο Πρόγραμμα 532 ασθενείς που προέρχονται από 347 οικογένειες με HCM. Επίσης, παρακολουθούνται 50 ασθενείς από 30 οικογένειες με αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας και νόσο της Νάξου, καθώς και μικρότερος αριθμός οικογενειών με οικογενή διατατική μυοκαρδιοπάθεια, σύνδρομο Marfan, σύνδρομο μακρού QT, και σύνδρομο Wolff-Parkinson-White. Η παρακολούθηση είναι τακτική και αφορά όλες τις παραμέτρους, κλινικές και γενετικές.
 

Summary

RIGOPOULOS A, ANASTASAKIS A
Hypertrophic cardiomyopathy. Recent aspects and knowledge of the last decade. 
Hellenic J Cardiol (Athens)

Pheidippides Project, Department of Cardiology, University of Athens, Athens, Greece.

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is characterised by left ventricular hypertrophy, which commonly affects the interventricular septum. Histologic features are disarray of myocytes and myofibrils and fibrosis. The disease is caused by mutations in the genes encoding certain proteins of the cardiac sarcomere. Due to the narrow left ventricular outflow tract, the rapid ventricular ejection and the systolic anterior motion of the mitral valve, there is an outflow tract gradient in 25% of patients. Symptoms include chest pain, dyspnea, palpitations and syncope, caused by a wide spectrum of pathophysiological abnormalities such as ischemia, diastolic dysfunction, arrhythmias, and congestive heart failure. Sudden death is the  most important complication of the disease. Aborted sudden death and sustained ventricular tachycardia are associated with  high incidence of sudden death indicating the need for an implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Clinical risk factors for sudden death are nonsustained ventricular tachycardia, syncope, history of sudden death in the family and abnormal blood pressure response during exercise. The management of the disease aims both at the relief of symptoms and at the prevention of sudden death. Pharmacologic therapy is the first therapeutic option in all symptomatic patients. In patients with obstructive HCM and symptoms refractory to medical therapy, reduction of outflow gradient by interventional procedures (myectomy, dual-chamber pacemaker, alcohol septal myocardial ablation) may lead to relief of symptoms. Clinical risk stratification for sudden death is an effective way of identifying most high risk patients, allowing for their prophylactic management with amiodarone or ICD. In the future, studies of genotype-phenotype correlations will provide the basis for the development of new diagnostic criteria. Furthermore, studies of risk stratification for sudden death will improve our ability to assess the risk of sudden death and ICDs may prove to be an effective way of reducing mortality caused by HCM.
 

Βιβλιογραφία

1. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93:841-842.
2. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br Heart J 1958; 20:1-8.
3. McKenna WJ and Elliott PM. Hypertrophic Cardiomyopathy. In: Eric J. Topol, ed. Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1998: 745-768.
4. Wigle ED, Rakowski H, Kimball BP, Williams WG. Hypertrophic cardiomyopathy: Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995;92:1680-1692.
5. Hada Y, Sakamoto T, Amano K, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a population of adult Japanese workers as detected by echocardiographic screening. Am J Cardiol 1987; 59:183-184.
6. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a population of young adults: Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study: Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995; 92:785-789.
7. Codd MB, Sugrue DD, Gersh BJ, Melton LJ. Epidemiology of idiopathic dilated and hypertrophic cardiomyopathy: A population based study in Olmsted County, Minnesota, 1975-l984. Circulation 1989; 80:564-572.
8. Maron BJ, Peterson EE, Maron MS, Peterson JE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population referred for echocardiographic study. Am J Cardiol 1994; 73:577-580.
9. McKenna WJ, Deanfield J, Faruqui A, et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: Role of age and clinical, electrocardiographic and haemodynamic features. Am J Cardiol 1981; 47:532-538.
10. McKenna WJ, Franklin RCG, Nihoyannopoulos P, et al. Arrhythmia and prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1988; 11:147-153.
11. Maron BJ, Spirito P. Impact of patient selection biases on the perception of hypertrophic cardiomyopathy and its natural history. Am J Cardiol 1993; 72:970-2.
12. Spirito P, Chiarella F, Carratino L, et al. Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatients population. N Engl J Med 1989; 320: 749-755.
13. Cecchi F, Olivotto I, Montereggi A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in Tuscany: Clinical course and outcome in an unselected regional population. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1529-1536.
14. Cannan CR. Reeder GS, Bailey KR, et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy: A population based study,1976 through 1990. Circulation 1995; 92: 2488-2495.
15. Kyriakidis M, Triposkiadis F, Anastasakis A, et al. Hypertrophic Cardiomyopathy In Greece: Clinical Course and Outcome. Chest 1998; 114:1091-1096.
16. Yamaguchi H, Ishimura T, Nishiyama S, et al. Hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy with giant negative T-waves (apical hypertrophy): ventriculographic and echocardiographic features in 30 patients. Am J Cardiol 1979; 44: 401-412.
17. Basso C, Corrado D, Angelini A, Thiene G. Hypertrophic Cardiomyopathy and Sudden Death in the Young: a Pathologist’s View. In: F. Camerini, A. Gavazzi, R. de Maria, eds. Advances in Cardiomyopathies. Milano, Springer-Verlag Italia, 1998: 51-57.
18. Maron BJ, Robens WC. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganisation in the ventricular septum of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation.1979; 59:689-706.
19. Davies MJ. The current status of myocardial disarray in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1984; 51:36l. Editorial.
20. Davies MJ, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy: pathology and pathogenesis. Histopathology 1995; 26:493-500.
21. Pichard AD, Mellor J, Teichholz LE, et al. Septal perforation compression (narrowing) in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Am J Cardiol 1977; 40:310-314.
22. Brugada P, Bar FW, de Zwaan C, et al. ”Sawfish” systolic narrowing of the left anterior descending artery: An angiographic sign of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1982; 66:800-803.
23. Schwartzkopff B, Mundhenke M, Strauer B. Alterations of the architecture of subendocardial arterioles in patients with hypertrophic cardiomyopathy and impaired coronary vasodilator reserve: a possible cause for myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1089-96.
24. Kitzume H, Kramer JR, Krauthamer D, El Tobgi S, Proudfit WL, Sones FM. Myocardial bridges in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 1983;106:131-5.
25. Yetman AT, McCrindle BW, MacDonald C, Freedom R, Gow R. Myocardial bridging in children with hypertrophic cardiomyopathy - a risk factor for sudden death. N Engl J Med 1998; 339:1201-9.
26. Thierfelder L, Watkins H, MacRae C, et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: A disease of the sarcomere. Cell 1994; 77:70l-712.
27. Jarcho JA, McKenna WJ, Pare JA, et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med 1989; 321:1372-1378
28. Schwartz K, Carrier L, Guicheney P, Komajda M. Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation 1995; 91:532-40.
29. Marian AJ, Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1336-47.
30. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and α-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995; 332:1058-64.
31. Thierfelder L, Watkins H, MacRae C, et al. Α-Tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell 1994; 77:701-12.
32. Watkins H, Anan R, Coviello DA, Spirito P, Seidman CE. A de novo mutation in α-tropomyosin that causes hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995; 91:2302-5.
33. Watkins H, Conner D, Thierfelder L, et al. Mutations in the cardiac myosin-binding protein C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1995; 11:434-7.
34. Bonne G, Carrier L, Bercovici J, et al. Cardiac myosin binding protein-C gene splice acceptor site mutation is associated with familial hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1995; 11:438-40.
35. Poetter K, Jiang H, Hassanzadeh S, et al. Mutations in either the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle. Nat Genet 1996; 13:63-9.
36. Kimura A, Harada H, Park J-E, et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1997; 16:379-82.
37. Mogensen J, Klausen IC, Pedersen AK, et al. Alpha-cardiac actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1999; 103(10):R39-43.
38. MacRae CA, Ghaisas N, Kass S, et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy with Wolff-Parkinson-White syndrome maps to a locus on chromosome 7q3. J Clin Invest 1995;96:1216-20.
39. Bonne G, Carrier L, Richard P, Hainque B, Schwartz K. Familial hypertrophic cardiomyopathy from mutations to functional defects. Circ Res 1998; 83:580-593.
40. Geisterfer-Lowrance AAT, Christe M, Conner DA, et al. A mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy. Science 1996; 272:731-734.
41. Vikstrom KL, Factor SM, Leinwand LA. Mice expressing mutant myosin heavy chains are a model for familial hypertrophic cardiomyopathy. Mol Med 1996;2:556-567.
42. Moolman JC, Corfield VA, Posen B, et al. Sudden death due to troponin T mutations. J Am Coll Cardiol 1997; 29:549-555.
43. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998; 338:1248-1257.
44. Charron P, Dubourg O, Desnos M, et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to cardiac myosin-binding protein C gene. Circulation 1998; 97:2230-2236.
45. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS, et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1992; 326:1108-1114.
46. Fananapazir L, Epstein ND. Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy: Insights provided by comparisons of  kindreds with distinct and identical beta-myosin heavy chain gene mutations. Circulation 1994; 89:22-32.
47. Cuda G, Fananapazir L, Zhu W-S, et al. Skeletal muscle expression and abnormal function of β-myosin in hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1993; 91:2861-5.
48. Fananapazir L, Dalakas MC, Cyran F, et al. Missense mutations in the β-myosin heavy chain gene cause central core disease in hypertrophic cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci 1993; 90:3993-7.
49. Lankford EB, Epstein ND, Fananapazir L, Sweeney HL. Abnormal contractile properties of muscle fibers expressing β-myosin heavy chain gene mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1995; 95:1409-14.
50. Anastasakis A, Rigopoulos A, Elliott P, et al. Subclinical skeletal muscle abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and their relation to clinical characteristics. Abstract. J Am Coll Cardiol 1999;33:2(Suppl A): 489A 
51. Marian AJ, Yu Q-T, Workman R Greve G, Roberts R. Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. Lancet 1993; 342:1085-1086.
52. Yonega K, Okamoto H, Machida M, et al. Angiotensin enzyme gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 1995; 130: 1089-1093.
53. Brugada R, Kelsey W, Lechin M, et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Investig Med 1997; 45: 542-51.
54. Tesson F, Dufour C, Moolman  JC, et al. The influence of the angiotensin I converting enzyme genotype in familial hypertrophic cardiomyopathy varies with the disease gene mutation. J Mol Cell Cardiol 1997; 29:831-838.
55. Abchee A, Marian AJ. Prognostic significance of β-myosin heavy chain mutations is reflective of their hypertrophic expressivity in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Invest Med 1997; 45: 191-6.
56. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997; 336:775-785.
57. Maron BJ, Harding AM, Spirito P, et al. Systolic anterior motion of the posterior mitral valve leaflet: A previous unrecognized cause of dynamic subaortic obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1983; 68: 282-293.
58. Spirito P, Maron BJ. Patterns of systolic anterior motion of the mitral valve in hypertrophic cardiomyopathy: Assessment by two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1984; 54:1039-1046.
59. Spirito P, Maron BJ. Significance of left ventricular outflow tract cross-sectional area in hypertrophic cardiomyopathy: A two-dimensional echocardiographic assessment. Circulation l983; 67:1100-1108.
60. Klues HG, Maron BI. Dollar AL, Roberts WC. Diversity of structural mitral valve alterations in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1992; 85:1651-1660.
61. Klues HG, Roberts WC, Maron BJ. Morphological determinants of echocardiographic patterns of mitral valve systolic anterior motion in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 87:1570-1579.
62. Schwammenthal E, Nakatani S, He S, et al. Mechanism of mitral regurgitation in hypertrophic cardiomyopathy: Mismatch of posterior to anterior leaflet length and mobility. Circulation 1998; 98:856-865.
63. Losi MA, Betocchi S, Manganelli F, et al. Pattern of left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy: assessment by Doppler echocardiography and radionuclide angiography. Eur Heart J 1998;19:1261-1267.
64. Torrecilla EG, Garcia Fernandez MA, Bueno H, Moreno M, Delcan JL. Pulmonary venous flow in hypertrophic cardiomyopathy as assessed by the transoesophageal approach. Eur Heart J 1999; 20:293-302.
65. Severino S, Caso P, Galderisi M, et al. Use of pulsed Doppler tissue imaging to assess regional left ventricular diastolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 82:1394-1398.
66. Manolas J, Kyriakidis M, Anastasakis A, et al. Usefulness of non-invasive detection of left ventricular diastolic abnormalities during isometric stress in hypertrophic cardiomyopathy and in athletes. Am J Cardiol 1998; 81: 306-13.
67. Gilligan DM, Chan WL, Ang EL, Oakley CM. Effects of a meal on haemodynamic function at rest and during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1991; 18:429-436.
68. Scheler S, Motz W, Strauer BE. Transient myocardial ischemia in hypertensives: the missing link with left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 1992; 13 (Suppl D): 62-65.
69. Maron BJ, Wolfson JK, Epstein SE, Roberts WC. Intramural (“small vessel”) coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1986; 8:545.
70. Krams R, Kofflard MJM, Duncker DJ, et al. Decreased coronary flow reserve is hypertrophic cardiomyopathy is related to remodeling of the coronary microcirculation. Circulation 1998; 97:230-233.
71. Kyriakidis MK, Dernellis JM, Androulakis AE, et al. Changes in phasic coronary blood flow velocity profile and relative coronary flow reserve in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1997; 96:834-841.
72. Tomochika  Y, Tanaka N, Wasaki Y, et al. Assessment of flow profile of left anterior descending artery in hypertrophic cardiomyopathy by transoesophageal pulsed doppler echocardiography. Am J Cardiol 1993; 72:1425-30.
73. Cannon RO, Dilsizian V, O’Gara P, et al. Myocardial metabolic, hemodynamic, and electrocardiographic significance of reversible thallium-201 abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1991; 83:1660-67.
74. Pasternac A, Noble J, Streulens Y, Elie R, Henschke C, Bourassa MG. Pathophysiology of chest pain in patients with cardiomyopathies and normal coronary arteriograms. Circulation 1982; 65:778.
75. Elliott PM, Kaski JC, Prasad K, et al. Chest pain during daily life in patients with hypertrophic cardiomyopathy: An ambulatory electrocardiographic study. Eur Heart J 1996; l7:1056-1064.
76. Nicod P, Polikar R. Peterson KL. Hypertrophic cardiomyopathy and sudden death. N Engl J Med 1998: 318:1255-1257.
77. Cannon RO, Rosing DR, Maron BJ, et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy: Contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated left ventricular filling pressures. Circulation 1985; 7l:23d-437.
78. Yamada M, Elliott PM, Kaski JC, et al. Dipyridamole stress thallium-201 perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy: relationship to clinical presentation and outcome. Eur Heart J 1998; 19: 500-507.
79. O'Gara PT, Bonow RO, Maron BJ, et al. Myocardial perfusion abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy: Assessment with thallium-201 emission computed tomography. Circulation 1987; 76:1214-1223.
80. Pitcher D, Wainwright R, Maisey M, et al. Assessment of chest pain in hypertrophic cardiomyopathy using exercise thallium-201 myocardial scintigraphy. Br Heart J 1980; 44:650-665.
81. Rubin KA, Morrison J, Pandick MB, et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: Evaluation of anginal symptoms with Thallium-201 Myocardial imaging. Am J Cardiol 1979; 44:1040-1045.
82. Von Dohlen TW, Prisant LM, Frank MJ. Significance of positive or negative thallium-201 scintigraphy in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1989;64:498-503.
83. Nienaber CA, Gambhir SS, Mody FV, et al. Regional myocardial blood flow and glucose utilisation in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 87:1580-1590.
84. Maron BJ, Bonow RO, Cannon RO III, et al. Hypertrophic cardiomyopathy. Interrelations of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy. N Engl J Med 1987; 316:780-789, 844-852.
85. Frenneaux MP, Counihan PJ, Caforio ALP et al. Abnormal blood pressure response during exercise in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation l990; 82: 1995-2002.
86. Olivotto I, Maron BJ, Montereggi A, Mazzuoli F, Dolara A, Cecchi F. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 2044-51.
87. Sadoul N, Prasad K, Elliott PM, Bannerjee S, Frenneaux MP, McKenna WJ. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1997; 96:2987-91.
88. Counihan PJ, Frenneaux MP, Webb DJ, McKenna WJ. Abnormal vascular responses to supine exercise in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1991; 84: 686-96.
89. Thompson HL, Morris-Thurgood J, Atherton J, Frenneaux M. Reduced cardiopulmonary baroreflex sensitivity in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1377-82.
90. Yoshida N, Ikeda H, Wada T, et al. Exercise-induced abnormal blood pressure responses are related to subendocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1938-42.
91. Prasad K, Atherton J, Smith GC, McKenna WJ, Frenneaux MP, Nihoyannopoulos P. Echocardiographic pitfalls in the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1999; 82 (Suppl. III): III8-III15.
92. Kyriakidis M, Anastasakis A, Prasad K, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: New evidence suggests utility of the ECG as a diagnostic tool. Heart 1996;Suppl 1
93. McKenna WJ, Spirito P, Desnos M, et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart l997; 77:130-132.
94. Lazzeroni E, Picano E, Dodi C, et al. Dipyridamole echocardiography for diagnosis of coexistent coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1995; 75: 810-813.
95. Cecchi F, Montereggi A, Olivotto I, Marconi P, Dolara A, Maron BJ. Risk for atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy assessed by signal averaged P wave duration. Heart 1997; 78: 44-49.
96. Suzuki J-I, Shimamoto R, Nishikawa J-I, et al. Morphological onset and early diagnosis in apical hypertrophic cardiomyopathy: a long term analysis with nuclear magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 1999;33 :146-51.
97. Park JH, Kim YM, Chung JW, et al. MR imaging of hypertrophic cardiomyopathy. Radiology 1992;185:441.
98. Wilmshurst PT, Katritsis D. Restrictive and hypertrophic cardiomyopathies in Noonan syndrome: the overlap syndromes. Heart 1996; 75: 94-97.
99. Brown PS Jr, Roberts CS, McIntosh CL, Roberts WC, Clark RE. Combined obstructive hypertrophic cardiomyopathy and stenotic congenitally bicuspid aortic valve. Am J Cardiol 1990; 66: 1273-5.
100. Emanuel R, Withers R, O’Brien K, Ross P, Feizi O. Congenitally bicuspid aortic valves. Clinicogenetic study of 41 families. Br Heart J 1978; 40: 1402-7.
101. Janssens U, Klues HG, Hanrath P. Congenital quadricuspid aortic valve anomaly associated with hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy: a case report and review of the literature. Heart 1997; 78: 83-87.
102. Scovil JA, Nanda NC, Gross CM, et al. Echocardiographic studies of abnormalities associated with coarctation of the aorta. Circulation 1976; 53: 953-6.
103. Choudhury L. LeFroy D, McKenna WJ, et al. Myocardial β-adrenoreceptors and systolic function in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J  1994; 7l:24.
104. Gwathmey JK, Warren SE, Briggs GM, et al. Diastolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy: effect on active force generation during systole. J Clin Invest 1991; 87: 1023-1031.
105. Takemura G, Fujiwara H, Mukoyama M, et al. Expression and distribution of atrial natriuretic peptide in human hypertrophic ventricle of hypertensive hearts and hearts with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1991; 83: 181-90.
106. Nishigaki K, Tomita M, Kagawa K, et al. Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1234-42.
107. Shimongata T, Nishimura T, Uehara T, et al. Discrepancies between myocardial perfusion and free fatty acid metabolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Nucl Med Commun 1993; 14: 1005-13.
108. Gilligan DM, Chan WL, Sbarouni E, Nihoyannopoulos P, Oakley CM. Autonomic function in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1993; 69: 525-529.
109. Caforio ALP, Rossi B, Risaliti R, et al. Type 1 fiber abnormalities in skeletal muscle of patients with hypertrophic and dilated cardiomyopathy: evidence of subclinical myogenic myopathy. J Am Coll Cardiol 1989;14:1464-73.
110. Burch M, Sharland M. Shinebourne E, et al. Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: Phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients. J Am Coll Cardiol 1993: 22:1189-1192.
111. Child JS, Perloff JK. Bach PM, et al. Cardiac involvement in Friedreich’s ataxia: A clinical study of 75 patients. J Am Coll Cardiol 1986; 7:l370.
112. Sato W, Tanaka M, Sugiyama S et al. Cardiomyopathy and angiopathy in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes. Am Heart J 1994; 128:733-741.
113. Elliott PM, Hanna MG, Ward SA, et al. Diagnostic utility of metabolic exercise testing in a patient with cardiovascular disease. Heart 1999; 81: 441-3.
114. Anan R, Nakagawa M, Miyata M, et al. Cardiac involvement in mitochondrial diseases: A study on 17 patients with documented mitochondrial DNA defects. Circulation 1995; 91:955-961.
115. Maron BJ, Roberts WC, McAllister HA, et al. Sudden death in young athletes. Circulation 1980; 62:218-229.
116. Burke AP, Farb A, Virmani R, et al. Sports-related and non sports related sudden cardiac death in young adults. Am Heart J 1991; 121:568-575.
117. Maron BJ, Pelliccia A, Spirito P. Cardiac disease in young trained athletes: Insights into methods for distinguishing athlete's heart from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995; 91:1569.
118. Pelliccia A, Maron BJ, Spataro A, et al. The upper limit of physiologic cardiac hypertrophy in highly trained elite athletes. N Engl J Med 1991; 324:295.
119. Pelliccia A, Maron BJ, Culasso F, Spataro A, Caselli G. Athlete’s heart in women. Echocardiographic characterization of highly trained elite female athletes. JAMA 1996; 276: 211-5.
120. McKenna WJ, England D, Doi JL, Deanfield JE, Oakley C, Goodwin JF. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. I. Influence on prognosis. Br Heart J 1981; 46:168-72.
121. McKenna WJ, Camm AJ. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: assessment of patients at high risk. Editorial. Circulation 1989;80:1489-1492.
122. Maron BJ, Cecchi F, McKenna WJ. Risk factors and stratification for sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72 (Supplement): S13-S18.
123. Yetman AT, Hamilton RM, Benson LN, McCrindle BW. Long-term outcome and prognostic determinants in children with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1943-50.
124. Spirito P, Bellone P. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72 (Supplement): S10-S12.
125. Elliott PM, Sharma S, Varnava A, Poloniecki J, Rowland E, McKenna WJ. Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1596-601.
126. Elliott PM, Poloniecki J, Sharma S, Dickie S, McKenna WJ. Non-invasive risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy. Abstract. Heart 1998; 79 (Suppl 1): 2. 
127. Geibel A, Brugada P, Zehender M, Stevenson W, Waldecker B, Wellens HJ. Value of programmed electrical stimulation using a standardized ventricular stimulation protocol in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;60:738-9.
128. Kuck K-H, Kunze KP, Schulter M, Nienaber CA, Costard A. Programmed electrical stimulation in hypertrophic cardiomyopathy: results in patients with and without cardiac arrest or syncope. Eur Heart J 1988;9:177-85.
129. Fananapazir L, Chang AC, Epstein SE, McAreavey D. Prognostic determinants in hypertrophic cardiomyopathy: prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, hemodynamic, and electrophysiological findings. Circulation 1992;86:730-40.
130. Tagagi E, Yamakado T, Nakano T. Prognosis of completely asymptomatic adult patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 206-11.
131. Klues HG, Schiffers A, Maron BJ. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: morphologic observations and significance as assessed by two-dimensional echocardiography in 600 patients. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1699-708.
132. Maron BJ, Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 81: 1339-1344.
133. Maron BJ, Spirito P, Wesley Y, Arce J. Development or progression of left ventricular hypertrophy in children with hypertrophic cardiomyopathy: identification by two-dimensional echocardiography. N Engl J Med 1986; 315: 610-4.
134. Spirito P, Maron BJ. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and age in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 820-3.
135. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO, Epstein SE. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987; 60: 123-9.
136. Sharma S. Exercise test and VO2max assessment. Unpublished data. ETP on Clinical Evaluation and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy, European Heart House, April 29 - May 1 1999.
137. Lele SS, Thompson HL, Seo H, Belenkie I, McKenna WJ, Frenneaux MP. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy: role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics. Circulation 1995; 92: 2886-2894.
138. Frenneaux MP, Porter A, Caforio ALP, Odawara H, Counihan PJ, McKenna WJ. Determinants of exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1989; 13:1521-6.
139. Jones S, Elliott PM, Sharma S, McKenna WJ, Whipp BJ. Cardiopulmonary responses to exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 1998; 80: 60-67.
140. Sharma S, Elliott PM, Varnava A, Norman M, McKenna WJ. Cardiopulmonary exercise is a useful method for differentiating physiological hypertrophy of the athlete’s heart from hypertrophic cardiomyopathy with mild hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1999; 33:2 (Suppl A). Abstract.
141. Αναστασάκης Α, Ρηγόπουλος Α, Κωτσιοπούλου Χ, και συν. Το προφίλ της καρδιοαναπνευστικής κόπωσης αθλητών αντοχής, αθλητών δύναμης και νεαρών ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. 5ο Διεθνές Συνέδριο Αθλητιατρικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος, Θεσσαλονίκη, 18-21 Νοεμβρίου 1999.
142. Robinson K, Frenneaux MP, Stockins B, et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: A longitudinal study. J Am Coll Cardiol 1990; I5:1279-1285.
143. Cecchi F, Olivotto I, Montereggi A, Squillatini G, Dolara A, Maron BJ. Prognostic value of non-sustained ventricular tachycardia and the potential role of amiodarone treatment in hypertrophic cardiomyopathy: assessment in an unselected non-referral based patient population. Heart 1998; 79:331-336.
144. Maron BJ, Savage DD, Wolfson JF, Epstein SE. Prognostic significance of 24-hour ambulatory monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy: A prospective study. Am J Cardiol 1981; 48:252-7.
145. Montserrat L, Elliott P, Prasad K, Penas-Lado M, Castro-Beiras A, McKenna WJ. Non-sustained ventricular tachycardia and sudden death in hypertrophic cardiomyopathy (abstract). J Am Coll Cardiol 1998; 31 Suppl: 26A.
146. Alfonso F, Frenneaux MP, McKenna WJ. Clinical sustained uniform ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy: Association with left ventricular apical aneurysm. Br Heart J 1989; 61:178-181.
147. Maron BJ, Shen WK, Link MS, et al. Efficacy of the implantable cardioverter-defibrillator for the prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1999; 100 (Suppl. I): 3383.
148. Borggrefe MM, McKenna WJ. Survival after cardiac arrest in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Role of the implantable cardioverter-defibrillator. Circulation 1999; 100 (Suppl. I): 391.
149. Spirito P, Rapezzi C, Bellone P, et al. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, and indications for antibiotic prophylaxis. Circulation 1999; 99(16):2132-7.
150. Morrow AG, Reitz BA, Epstein SE, et al. Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis: Techniques and the results of pre and post-operative assessments in 83 patients. Circulation 1975; 52;88-102.
151. Ten Berg JM, Suttorp MJ, Knaepen PJ, Ernst SM, Vermeulen FE, Jaarsma W. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy: initial results and long-term follow-up after Morrow septal myectomy. Circulation 1994; 90: 1781-5.
152. McIntosh CL, Maron BJ. Current operative treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1988; 78: 487-95.
153. Braunwald E. Induced septal infarction: a new therapeutic strategy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Editorial. Circulation 1997; 95: 1981-1982.
154. Jeanrenaud X, Goy JJ, Kappenberger L. Effects of dual-chamber pacing in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet 1992; 339:1318-l323.
155. Fananapazir L, Epstein ND, Curiel RV, et al. Long-term results of  dual chamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90:2731-2742.
156. Gadler F, Linde C, Juhlin-Dannfelt A, Ribeiro A, Ryden L. Influence of right ventricular pacing site on left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1219-24.
157. Nishimura RA, Danielson GK. Dual chamber pacing for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: has its time come? Editorial. Br Heart J 1993; 70: 301-3.
158. Nishimura RA, Trusty JM, Hayes DL, et al. Dual-chamber pacing for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: a randomized, double-blind, crossover trial. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 435-41.
159. Maron BJ, Nishimura RA, McKenna WJ, Rakowski H, Josephson ME, Kieval RS. Assessment of permanent dual-chamber pacing as a treatment for drug-refractory symptomatic patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. A randomized, double-blind, crossover study (M-PATHY). Circulation 1999; 99: 2927-33.
160. Gadler F, Linde C, Daubert C, et al. Significant improvement of quality of life following atrioventricular synchronous pacing in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Data from 1 year of follow-up. Eur Heart J 1999; 20: 1044-50.
161. Linde C, Gadler F, Kappenberger L, Ryden L. Placebo effect of pacemaker implantation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. PIC Study Group. Pacing In Cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83: 903-7.
162. Theopistou A, Kyriakidis M, Anastasakis A, et al. Beneficial effects of DDD pacing in HOCM are influenced by diastolic function pattern. Abstract. Eur Heart J 1997; 18: 2746.
163. Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet 1995: 346:211-214.
164. Nagueh SF, Lakkis NM, He Z-X, et al. Role of myocardial contrast echocardiography during nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 225-9.
165. Knight C, Kurbaan AS, Seggewiss H, et al. Non-surgical reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: Outcome in the first series of patients. Circulation 1997; 95:2075-2081.
166. Seggewiss H, Gleichmann U, Faber L, Fassbender D, Schmidt HK, Strick S. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: acute results and 3-month follow-up in 25 patients. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 252-8. 
167. Rubin DN, Tuzcu EM, Drinko JK, Agler DA, Lever HM. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy eliminates resting obstruction, not provocable obstruction while improving quality of life. Abstract. J Am Coll Cardiol 1999; 33:2 (Suppl A): 502A. 
168. Kim JJ, Lee CW, Park SW, et al. Improvement in exercise capacity and exercise blood pressure response after transcoronary alcohol ablation therapy of septal hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83: 1220-3.
169. Lakkis NM, Nagueh SF, Killip DM, Spencer WS III. Non-surgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: one-year follow-up. Abstract. J Am Coll Cardiol 1999; 33:2 (Suppl A): 502A. 
170. Seggewiss H, Faber L, Gleichmann U, Meissner A, Ziemssen P. Remodeling after percutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy results in ongoing outflow tract gradient reduction. Abstract. J Am Coll Cardiol 1999; 33:2 (Suppl A): 490A. 
171. Nagueh SF, Lakkis NM, Middleton KJ, et al. Changes in left ventricular diastolic function 6 months after nonsurgical septal reduction therapy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1999; 99: 344-347.
172. Primo J, Geelen P, Brugada J, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: role of the implantable cardioverter-defibrillator. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1081-5.
173. Borggrefe M, Breithardt G. Is the implantable defibrillator indicated in patients with hypertrophic cardiomyopathy and aborted sudden death? Editorial. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1086-8.
174. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, et al. Improved survival with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular tachycardia. Br Heart J 1985; 53:412-416.
175. Prasad K, Frenneaux MP. Hypertrophic cardiomyopathy: is there a role for amiodarone? Editorial. Heart 1998; 79: 317-318.
176. Haffajee CI, Love JC, Alpert JS, et al. Efficacy and safety of long-term amiodarone in treatment of cardiac arrhythmias: dosage experience. Am Heart J 1983; 106: 935-43.
177. Fananapazir L, Leon MB, Bonow RO, et al. Sudden death during empiric amiodarone therapy in symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991; 67: 169-74.
178. McKenna WJ. Προσωπική επικοινωνία, Ιανουάριος 2000.
179. Criley JM. Unobstructed thinking (and terminology) is called for in the understanding and management of hypertrophic cardiomyopathy. Editorial. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 741-3.